Autores:
Dra. Carolina Denise Alonso¹, Dra. Martha Cora Eliseht², Prof. Dra. Laura Fleider³

Introducción

La infección por el Virus del Papiloma Humano (VPH) representa uno de los desafíos más significativos en la salud pública global, siendo la enfermedad de transmisión sexual más común y la causa principal de cáncer de cuello uterino, así como de otras neoplasias anogenitales y orofaríngeas. A pesar de los avances en la prevención mediante vacunación y los programas de screening, la persistencia viral y la progresión de las lesiones precursoras siguen siendo preocupaciones latentes que afectan a millones de personas en todo el mundo. La compleja interacción entre el virus y el sistema inmune del huésped determinan el curso de la infección desde una eliminación espontánea hasta una persistencia que puede conducir a la patogénesis tumoral.

Si bien la respuesta inmunológica del huésped es crucial para controlar la infección por VPH, ésta puede ser modulada por diversos factores. Entre estos, la nutrición emerge como un campo de estudio prometedor: en particular, la Vitamina D y el Ácido Fólico, micronutrientes esenciales con reconocidas funciones en la regulación de la inmunidad y los procesos celulares que han captado el interés de la comunidad científica. La Vitamina D es conocida por su capacidad inmunomoduladora influyendo en la respuesta inmune innata y adaptativa, mientras que el Ácido Fólico juega un papel vital en la síntesis de ADN, la metilación y la proliferación celular, procesos fundamentales para una respuesta inmune efectiva y la estabilidad genómica.

Se postula que las deficiencias en estos micronutrientes podrían comprometer la respuesta antiviral y, en consecuencia, incrementar el riesgo de complicaciones relacionadas con el VPH.

La relevancia de este estudio radica en identificar factores modificables que puedan contribuir a estrategias complementarias en la prevención y el manejo de la infección por VPH y sus consecuencias oncogénicas. Al sintetizar el conocimiento actual sobre la interacción entre estos micronutrientes, la inmunidad y el VPH, el objetivo principal es ofrecer una perspectiva integral sobre cómo la nutrición puede ser un determinante clave en el destino de esta prevalente infección viral.

El objetivo principal es establecer la influencia de estos micronutrientes sobre la capacidad del sistema inmune para combatir el virus, así como en la persistencia viral y la progresión de las lesiones asociadas mediante sus niveles séricos y biodisponibilidad.

Como objetivo secundario, se busca analizar la compleja interacción entre la Vitamina D, el Ácido Fólico, la inmunidad del huésped y la patogénesis de la infección por VPH.    

Desarrollo

Vitamina D y su rol inmunomodulador.

La Vitamina D no es una vitamina en el sentido tradicional, sino más bien una prohormona esteroidea que se sintetiza principalmente en la piel bajo la exposición a la radiación ultravioleta B (UVB) de la luz solar. Aunque también puede obtenerse en menor medida a través de la dieta (pescado graso, yemas de huevo, alimentos fortificados), la exposición solar es la fuente más significativa para la mayoría de las personas. (Figura 1)

Síntesis y metabolismo de la Vitamina D. (8)

El proceso metabólico de la Vitamina D comienza con la síntesis cutánea, donde el 7-dehidrocolesterol -un precursor del colesterol- es transformado en Vitamina D3 (colecalciferol) por la acción de la radiación UVB. Paralelamente, la Vitamina D2 (ergocalciferol) se adquiere principalmente de fuentes vegetales y suplementos. Ambas formas son biológicamente activas y comparten rutas metabólicas similares en el organismo. Una vez sintetizada o ingerida, la Vitamina D se dirige hacia el hígado. Allí, una enzima específica, la Vitamina D 25-hidroxilasa (CYP2R1), la convierte en 25-hidroxivitamina D [25(OH)D], comúnmente conocida como calcidiol. Esta es la forma predominante de Vitamina D que circula en la sangre y, debido a su mayor vida media, se utiliza ampliamente como el marcador principal para evaluar el estado de la Vitamina D en un individuo. Posteriormente, la 25(OH)D es transportada a los riñones, donde experimenta una segunda hidroxilación. Una enzima mitocondrial, la 1-alfa-hidroxilasa (CYP27B1), la transforma en 1,25-dihidroxivitamina D, conocida como calcitriol.

El calcitriol constituye la forma hormonalmente activa de la Vitamina D y es el responsable de la mayoría de sus efectos biológicos. Las funciones del calcitriol se ejercen al unirse al receptor de Vitamina D (VDR), un receptor nuclear que se encuentra en una gran variedad de células y tejidos por todo el cuerpo, no sólo los tejidos clásicamente asociados al metabolismo del calcio y los huesos, como el intestino, los riñones y las glándulas paratiroides, sino también células del sistema inmune como macrófagos, linfocitos T y linfocitos B. Una vez que el calcitriol se une al VDR, este complejo se traslada al núcleo celular, donde se une a secuencias específicas de ADN, conocidas como elementos de respuesta a Vitamina D (VDREs). Esta unión modula la expresión de cientos de genes, lo que explica la amplia y diversa gama de funciones fisiológicas de la Vitamina D, que van mucho más allá de su conocido papel en la salud ósea. Para asegurar la homeostasis, el cuerpo también posee una vía de inactivación para la Vitamina D, a cargo de la enzima 24-hidroxilasa, que la convierte en metabolitos inactivos que son posteriormente eliminados. (1)

Regulador de la inmunidad innata:

La inmunidad innata es la primera y más rápida respuesta del cuerpo contra los patógenos. La Vitamina D potencia esta defensa de varias maneras cruciales:

• Producción de Péptidos Antimicrobianos (PAMs): Quizás una de las funciones más destacadas del calcitriol es su capacidad para inducir la expresión de potentes péptidos antimicrobianos, como la catelicidina (LL-37) y las defensinas β2. Estas moléculas poseen actividad bactericida, viricida y fungicida directa, formando una barrera química fundamental. El VDR está presente en queratinocitos, células epiteliales y células inmunes, lo que permite la producción local de estos PAMs en sitios clave de infección como la piel, las vías respiratorias y el tracto urogenital. La Vitamina D, por ejemplo, estimula los monocitos y macrófagos para producir catelicidina, lo que mejora su capacidad para eliminar patógenos intracelulares como Mycobacterium tuberculosis y, potencialmente, virus como el HPV.
• Función de las Células Fagocíticas: El calcitriol mejora la capacidad fagocítica de los macrófagos y monocitos, es decir, su habilidad para fagocitar y destruir patógenos. También influye en su maduración y diferenciación, optimizando su rol como células presentadoras de antígeno.
• Modulación de la Inflamación: La Vitamina D tiene efectos antiinflamatorios, al reducir la producción de citoquinas proinflamatorias como IL-6, TNF-α e IL-1β, y aumentar la producción de citoquinas antiinflamatorias como IL-10. Esto ayuda a controlar la respuesta inflamatoria y prevenir el daño tisular excesivo. (2)

Regulador de la Inmunidad Adaptativa:

La inmunidad adaptativa es más específica y genera memoria inmunológica, lo que permite una respuesta más rápida y eficaz en exposiciones futuras. La Vitamina D ejerce un efecto predominantemente supresor y regulador sobre esta rama del sistema inmune:

• Linfocitos T:El calcitriol inhibe la proliferación y diferenciación de los linfocitos T colaboradores (Th4 y Th47), que están asociados con respuestas proinflamatorias y autoinmunes. En cambio, promueve la diferenciación de linfocitos T reguladores (Treg), que son cruciales para mantener la tolerancia inmunológica y prevenir la autoinmunidad, y también puede favorecer una respuesta Th4, que está más relacionada con la inmunidad humoral y la eliminación de parásitos, así como con la reducción de la inflamación mediada por Th4. Al influir en el equilibrio Th4/Th4/Th47/Treg, la Vitamina D puede orientar la respuesta inmune hacia un perfil más tolerogénico y menos destructivo.
• Células Dendríticas (CD):Las células dendríticas son las principales células presentadoras de antígeno que inician la respuesta adaptativa. La Vitamina D inhibe su maduración y su capacidad para presentar antígenos y producir citoquinas proinflamatorias. Esto lleva a una menor activación de los linfocitos T, lo que contribuye al efecto inmunosupresor global.
• Linfocitos B:La Vitamina D puede modular la activación, proliferación y diferenciación de los linfocitos B, que son responsables de la producción de anticuerpos. Su efecto tiende a ser inhibitorio, reduciendo la producción de inmunoglobulinas y la formación de células plasmáticas. (3) (Figura 2)

Gráfico que muestra la actividad de la vitamina D como molécula “prosupervivencia”. Las señales de estrés y daño (flecha roja) entran en la célula y desencadenan la actividad de la vitamina D contra la respuesta al estrés o una respuesta antiinflamatoria. El mismo sistema promueve y activa (flecha verde) una respuesta antiinflamatoria tolerogénica, de tipo T-helper 2, de tipo M2 y de tipo T-reg reguladora (T-reg), para restaurar la energía y la homeodinámica redox.

Ácido Fólico y su influencia en la Inmunidad

El ácido fólico es la forma sintética de la vitamina B9, que se encuentra comúnmente en suplementos y alimentos fortificados, mientras que el folato es el término general para las diversas formas naturales de esta vitamina presentes en los alimentos. Ambos son esenciales porque el cuerpo humano no puede sintetizarlos, lo que hace indispensable su aporte a través de la dieta. Una vez ingeridos, los folatos de la dieta y el ácido fólico sintético deben ser convertidos en su forma biológicamente activa: el tetrahidrofolato (THF). Este proceso es clave para que la vitamina pueda cumplir sus funciones. El THF, a su vez, es metilado para formar 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF), la principal forma de folato que circula en la sangre y la que ingresa a las células.

El 5-MTHF es crucial porque dona su grupo metilo, un componente central del metabolismo de un carbono. Esta reacción es catalizada por la enzima metionina sintasa, y para que ocurra, también requiere de la vitamina B12 (cobalamina). A través de este ciclo, el 5-MTHF regenera metionina a partir de homocisteína, formando S-adenosilmetionina (SAM), el principal donador de grupos metilo en el cuerpo. Estos grupos metilo son esenciales para una infinidad de reacciones bioquímicas, incluyendo la metilación del ADN y las histonas (epigenética), que regulan la expresión génica sin alterar la secuencia del ADN. (Figura 3)

Este esquema muestra el proceso mediante el cual el folato/ácido fólico se utiliza para la metilación del ADN. La variante MTHFR reduce la actividad enzimática y puede ayudar a desviar los grupos metilo disponibles de la vía de metilación del ADN hacia la vía de síntesis del ADN. La vía es compleja y está altamente regulada, con bucles de retroalimentación e interacciones que no se muestran en el esquema.
DHF, dihidrofolato; DHFR, dihidrofolato reductasa; DNMT, ADN metiltransferasa; dTMP, timidilato; dUMP, desoxiuridina monofosfato; MS, metionina sintasa; MTHFR, metilentetrahidrofolato reductasa; SAH, S-adenosilhomocisteína; SAM, S-adenosilmetionina; SHMT, serina hidroximetiltransferasa; THF, tetrahidrofolato; TS, timidilato sintasa. (2)

• Metilación del ADN: Adición de grupos metilo a las bases citosina en regiones CpG del ADN. Este proceso es un mecanismo epigenético fundamental que regula la expresión génica sin alterar la secuencia subyacente del ADN. La metilación en las regiones promotoras de los genes tiende a silenciar su expresión, mientras que la desmetilación puede activarla. Una deficiencia de folato puede alterar estos patrones, lo que lleva a hipometilación global o hipermetilación en sitios específicos, afectando la expresión de genes importantes, incluyendo aquellos involucrados en la respuesta inmune, la supresión tumoral o el control del ciclo celular.

Además de su rol en el ciclo de la metionina, el THF y sus derivados actúan como cofactores en diversas reacciones enzimáticas que involucran la transferencia de unidades de un carbono. Estas reacciones son fundamentales para:

• Síntesis de nucleótidos de purina y pirimidina: El tetrahidrofolato (THF) y sus derivados funcionan como cofactores en la transferencia de unidades de un carbono, un proceso crítico para la síntesis de purinas (adenina y guanina) y pirimidinas (timina en el ADN, uracilo en el ARN). Estas bases nitrogenadas son los componentes fundamentales que forman el ADN y el ARN. Por esto, los folatos son indispensables para la replicación del ADN, la reparación del ADN y la transcripción del ARN. Esto es particularmente crítico en células con alta tasa de proliferación, como las células inmunes, las células de la médula ósea y las células que se replican activamente durante procesos de reparación tisular o respuesta a infecciones.
• Síntesis de aminoácidos:Participa en la transformación de ciertos aminoácidos (metionina, homocisteína, serina). (3)

Así, la intervención del folato en la síntesis de nucleótidos y en las vías de metilación lo establece como un nutriente de vital importancia. Su presencia es crucial para preservar la estabilidad del genoma, permitir una proliferación celular regulada y orquestar la expresión de genes mediante mecanismos epigenéticos. Estas acciones son directamente pertinentes para la habilidad del organismo de generar una respuesta inmunitaria competente y para disminuir el riesgo de inestabilidad genómica, un factor que puede impulsar la patogénesis viral y oncogénica, particularmente en la infección por VPH.

Infección por VPH.

El Virus del Papiloma Humano es un pequeño virus de ADN bicatenario, sin envoltura, que pertenece a la familia Papillomaviridae. Se caracteriza por su tropismo por las células epiteliales escamosas, infectando la piel y las mucosas, incluyendo el tracto anogenital, la orofaringe y la laringe. (4)

Su genoma es pequeño (aproximadamente 8.000 pares de bases) y se organiza en tres regiones principales:

• Región Temprana (E,early): Esta región codifica para proteínas tempranas (E1–E2, E4–E7 genes). Estas proteínas son responsables de la replicación viral (genes E1 y E2), la transcripción (gen E2), y la liberación viral (gen E4). Además, las proteínas E5, E6 y E7 trabajan en conjunto para crear un ambiente favorable para la replicación del virus, lo que incluye la evasión del sistema inmune del huésped y el mantenimiento de la proliferación de las células epiteliales. (4)
• Región Tardía (L,late): Se encarga de codificar las proteínas estructurales de la cápside, L1 y L2. Estas proteínas se autoensamblan para formar la cápside viral. La proteína L1 es de particular interés médico, ya que es la base de las vacunas preventivas actuales contra el VPH. Su capacidad para formar partículas similares a virus (VLPs) que mimetizan la estructura viral pero carecen de material genético, permite inducir una respuesta inmune protectora sin riesgo de infección.
• Región de Control No Codificante (LCR o URR): Ubicada entre las regiones tempranas y tardías, contiene elementos reguladores que controlan la replicación del genoma viral y la transcripción de los genes, incluyendo el origen de replicación del ADN viral. (Figura 4)

Estructura del genoma del VPH 16, como ejemplo. (4)

El VPH exhibe un ciclo de vida viral intrínsecamente ligado al programa de diferenciación de los queratinocitos, las células epiteliales escamosas que infecta.

La interacción del VPH con la célula huésped es un equilibrio delicado. Los VPH de alto riesgo tienen la capacidad de alterar este equilibrio. La expresión persistente de las oncoproteínas E6 y E7 en las células basales y parabasales puede conducir a inestabilidad genómica. Al inactivar p53 (E6) y pRB (E7), estas proteínas no solo promueven la proliferación celular, sino que también interfieren con los mecanismos de reparación del ADN y la apoptosis. Esta disrupción crónica, junto con la acumulación de (5)mutaciones y la integración del genoma viral en el ADN del huésped puede llevar a la progresión de lesiones y, finalmente, al carcinoma invasivo.

La persistencia de la infección es el principal factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad maligna, y esta persistencia está intrínsecamente ligada a la capacidad del virus de evadir la vigilancia inmunológica del huésped. (4) (Figura 5)

Estructura del genoma del VPH 16, como ejemplo. (4)

A pesar de las estrategias de evasión del VPH, el sistema inmune del huésped responde a la infección, logrando la eliminación espontánea en la mayoría de los casos. Esta resolución se basa en la coordinación entre la inmunidad innata y adaptativa.

Inmunidad Innata: La Primera Respuesta

La inmunidad innata actúa como primera barrera, aunque su activación puede ser modulada por el VPH. Las células de Langerhans y dendríticas (CPAs) presentes en el epitelio son cruciales para el reconocimiento inicial del virus y para iniciar la respuesta adaptativa al presentar antígenos virales. La activación de los interferones (IFN) y receptores tipo Toll (TLRs), junto con las células NK, es esencial para una respuesta inmune temprana. (5)

Inmunidad Adaptativa: La Clave para la Resolución

La inmunidad adaptativa es la principal para la eliminación persistente del VPH y la generación de memoria, siendo especialmente relevante la respuesta mediada por células:

• Linfocitos T Citotóxicos (CTLs o CD8+): Son los efectores clave. Reconocen y destruyen directamente las células infectadas por VPH que presentan péptidos virales (especialmente de E2, E6 y E7) en sus moléculas MHC-I.
• Linfocitos T Colaboradores (CD4+): Especialmente los subtipos Th4. Secretan citoquinas como el IFN-γ, que mejoran la función de las CPAs y la diferenciación de los CTLs, optimizando la respuesta antiviral.
• Linfocitos B y Anticuerpos:Aunque los anticuerpos neutralizantes contra las proteínas de la cápside (L1, L2) no eliminan células ya infectadas, si sirven para prevenir nuevas infecciones.
• Memoria Inmunológica: Tanto la infección resuelta como la vacunación establecen una memoria que permite una respuesta más rápida y efectiva ante futuras exposiciones. (6)

Factores Determinantes en la Persistencia y Progresión del VPH.de

Si bien la mayoría de las infecciones por VPH se resuelven espontáneamente gracias a una respuesta inmune efectiva, la persistencia de una infección por genotipos de alto riesgo es el evento clave y necesario para el desarrollo de lesiones premalignas y, finalmente, el cáncer invasivo. Esta persistencia no se debe a un único factor, sino a una compleja interacción de elementos virales, del huésped y ambientales.

Factores Virales

• Genotipo del VPH: Los genotipos de alto riesgo (especialmente VPH-16 y VPH-18) tienen una mayor capacidad de persistir y de inducir transformación maligna en comparación con los de bajo riesgo.
• Carga Viral:Una alta carga viral a menudo se asocia con una mayor probabilidad de persistencia y de progresión de la enfermedad. Una mayor cantidad de virus implica una mayor expresión de proteínas virales, incluyendo E6 y E7.
• Integración del Genoma Viral: La integración del ADN del VPH en el genoma del huésped es un evento crítico que se observa con frecuencia en lesiones de alto grado y cáncer. Este proceso a menudo lleva a una expresión desregulada y elevada de las oncoproteínas E6 y E7. Esto promueve la inestabilidad genómica y la proliferación celular.

Factores del Huésped

• Estado Inmunológico: Un sistema inmune comprometido es el factor más significativo que influye en la persistencia del VPH. Individuos inmunosuprimidos (por ejemplo, receptores de trasplantes, personas con VIH, pacientes en quimioterapia) tienen un riesgo considerablemente mayor de infecciones persistentes y de progresión a cáncer.
• Factores Genéticos del Huésped: Ciertas variaciones genéticas (polimorfismos) en genes relacionados con la respuesta inmune (como los genes del MHC o genes de citoquinas) o con los mecanismos de reparación del ADN pueden influir en la susceptibilidad a la infección persistente y a la progresión.
• Factores Nutricionales: La deficiencia de micronutrientes como la Vitamina D y el Folato (ácido fólico) pueden comprometer la función inmune y la integridad genómica, lo que potencialmente favorece la persistencia del VPH y la progresión de las lesiones. Otros micronutrientes como las vitaminas A, C, E, y minerales como el selenio y el zinc también están siendo investigados por su posible papel.
• Edad: Las adolescentes y mujeres jóvenes son más susceptibles a la adquisición del VPH, pero también tienen tasas más altas de resolución espontánea. Sin embargo, una infección persistente es un predictor mucho más fuerte de progresión a lesiones de alto grado y cáncer en mujeres mayores de 35 años, lo que podría estar relacionado con cambios en la respuesta inmune con la edad.

Factores Ambientales y Conductuales

• Tabaquismo: Fumar se ha establecido como un cofactor significativo para la progresión de la infección por VPH a cáncer cervical. Los carcinógenos del tabaco pueden acumularse en el moco cervical y causar daño al ADN, lo cual aumenta el riesgo de transformación maligna en presencia de una infección por VPH de alto riesgo. También puede afectar la respuesta inmune local.
• Uso a Largo Plazo de Anticonceptivos Orales: Algunos estudios sugieren una asociación entre el uso prolongado de anticonceptivos orales (generalmente 5 años o más) y un mayor riesgo de cáncer cervical en mujeres con infección persistente por VPH, aunque el mecanismo exacto no está completamente claro.
• Coinfecciones: Las coinfecciones con otros patógenos de transmisión sexual (ITS) como Chlamydia trachomatis o el virus del herpes simple (VHS) pueden inducir inflamación crónica y modular la respuesta inmune, lo que podría favorecer la persistencia del VPH y la progresión de las lesiones.
• Paridad (Número de partos): Una alta paridad se ha asociado con un mayor riesgo de cáncer de cuello uterino, posiblemente debido a traumatismos cervicales, cambios hormonales o un mayor riesgo de exposición viral.

La interacción de estos factores determina el resultado clínico de una infección por VPH. La comprensión de estos elementos es crucial para diseñar estrategias de prevención y manejo más efectivas, así como para entender cómo la modulación de ciertos micronutrientes podría influir en este complejo proceso. (7)

Interacción entre Vitamina D, Inmunidad y Patogénesis del VPH.

Conocida por sus amplias propiedades inmunomoduladoras, la Vitamina D influye en el curso de la infección del Virus del Papiloma Humano. Su papel como molécula pro-supervivencia en el sistema inmune es fundamental para entender esta interacción.

La investigación epidemiológica y clínica ha explorado extensamente la posible correlación entre los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D -el biomarcador más fiable del estado de Vitamina D- y el curso de la infección por VPH, así como la progresión de las lesiones cervicales. La deficiencia de Vitamina D se asocia con la capacidad del huésped para eliminar el virus, favoreciendo su persistencia. La relevancia de esta vitamina incluye a sus receptores (VDR), cuya expresión y función en las células cervicales también son objeto de estudio en relación con la patogénesis del VPH. (8)

Prevalencia y Adquisición del VPH: Múltiples estudios han investigado la relación entre el estado de Vitamina D y la prevalencia de la infección por VPH. Existe evidencia que muestra una asociación inversa entre los niveles de Vitamina D e infección por VPH, lo que sugiere que niveles deficientes de Vitamina D se correlacionan con una mayor prevalencia, tanto para genotipos de alto como de bajo riesgo. Esto podría indicar que un nivel óptimo de Vitamina D sérica (que suele oscilar entre 40-50 ng/ml) fortalece la capacidad de la inmunidad innata y adaptativa para controlar la adquisición inicial del virus o para eliminarlo tempranamente.

Persistencia del VPH: La persistencia de la infección por VPH de alto riesgo es el requisito para el desarrollo de lesiones premalignas y cáncer. El déficit de Vitamina D es un factor de riesgo independiente para la persistencia de la infección por VPH. El mecanismo subyacente radica en que un sistema inmune con deficiencia de Vitamina D es menos eficiente para generar una respuesta antiviral efectiva.

• Compromiso de la Inmunidad Innata: En ausencia de niveles adecuados de Vitamina D, la inducción de péptidos antimicrobianos (PAMs) como la catelicidina por parte de los queratinocitos y las células inmunes es insuficiente. Estos PAMs son cruciales para un a defensa antiviral temprana y directa. Además, la Vitamina D es fundamental para una modulación equilibrada de la inflamación y su deficiencia puede llevar a un estado de inflamación crónica en el microambiente cervical, que puede favorecer la persistencia viral y la progresión de las lesiones al crear un entorno favorable para el daño tisular y la proliferación celular.
• Afectación de la Respuesta Inmune Adaptativa (Células T):La Vitamina D es crítica para la función óptima de las células T, especialmente los linfocitos T citotóxicos (CTLs), que son los principales eliminadores de células infectadas por VPH. La deficiencia de Vitamina D puede comprometer la maduración y la capacidad de las células presentadoras de antígeno (CPAs), como las células dendríticas para activar eficazmente los CTLs. Esto resulta en una respuesta celular T inadecuada, lo que impide que el sistema inmune reconozca y elimine las células que contienen VPH. De esta manera, permite que la infección se establezca crónicamente y progrese. (8)

Regresión y Progresión de Lesiones Cervicales:

• Lesiones de Bajo Grado (LSIL):

La evidencia sugiere que mujeres con niveles adecuados de Vitamina D tienen una mayor probabilidad de experimentar la regresión espontánea de sus lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado. Se postula que la Vitamina D optimiza la respuesta inmune local (especialmente la mediada por células T citotóxicas) y ejerce efectos antiproliferativos directos sobre las células epiteliales infectadas, favoreciendo la eliminación de las células afectadas antes de una mayor transformación.

Mecanismos Celulares y Moleculares en LSIL: 

A nivel celular, la forma activa de la Vitamina D interactúa con su receptor. Esta interacción permite que la Vitamina D regule la expresión de genes implicados en:

• Control del Ciclo Celular: Induce la expresión de proteínas que detienen el ciclo celular (p21 y p27) frenando la proliferación descontrolada de las células epiteliales infectadas.
• Diferenciación Celular: Promueve la diferenciación terminal de los queratinocitos. Esto es un factor clave, porque el ciclo de vida del VPH depende de la diferenciación.
• Apoptosis: Favorece la muerte celular programada de las células infectadas por VPH.
  • Lesiones de Alto Grado (HSIL) y Cáncer:

Para lesiones más avanzadas, la relación es más compleja. Si bien la Vitamina D puede tener un papel protector en la prevención de la progresión, una vez que las células han sufrido una transformación significativa (integración viral y expresión de oncoproteínas), la capacidad de la Vitamina D para revertir o frenar la progresión es baja.

• Integración Viral y Expresión de Oncoproteínas E6/E7: En HSIL y cáncer, el genoma del VPH de alto riesgo frecuentemente se integra en el ADN del huésped. Esta integración suele llevar a una expresión elevada y desregulada de las oncoproteínas E6 y E7. Estas proteínas actúan de forma potente, inactivando las principales vías de supresión tumoral del huésped (E6 degrada p53, E7 inactiva pRB). Esta manipulación profunda del ciclo celular y la apoptosis puede disminuir la sensibilidad de las células a los efectos pro-diferenciadores y pro-apoptóticos de la Vitamina D, ya que las vías controladas por E6/E7 superan los intentos de regulación del calcitriol.
• Modulación del Receptor de Vitamina D (VDR): Aunque el VDR está presente en las células cervicales, su expresión y funcionalidad pueden verse alteradas en el contexto de la progresión a cáncer. Las oncoproteínas virales o los cambios epigenéticos asociados a la malignidad pueden reducir la cantidad de VDR o su capacidad para unirse al calcitriol, disminuyendo la respuesta de la célula a la Vitamina D.
• Ambiente Tumoral: El microambiente tumoral en lesiones de alto grado y cáncer es inmunosupresor e inflamatorio crónico, con una compleja red de señales que pueden contrarrestar los efectos beneficiosos de la Vitamina D.

Como conclusión, la evidencia respalda un papel de la Vitamina D y sus receptores en la modulación de la respuesta del huésped al VPH. Los niveles adecuados de Vitamina D parecen ser protectores contra la adquisición y persistencia de la infección y pueden contribuir a la regresión de las lesiones de bajo grado, lo que subraya la importancia de optimizar el nivel sérico de Vitamina D para fortalecer la vigilancia inmunológica contra el VPH y sus consecuencias oncológicas.

Interacción entre Ácido Fólico (Folato), Inmunidad y Patogénesis del VPH.

• ¿Cómo el Folato Podría Influir en la Infección por VPH?

El folato (vitamina B9), y su forma sintética el ácido fólico, es un micronutriente esencial que participa en la síntesis y reparación de ácidos nucleicos (ADN y ARN) y en los procesos de metilación del ADN (2). Esto es especialmente importante cuando se habla del VPH, porque este virus necesita manipular el ADN de nuestras células para poder sobrevivir y multiplicarse (9).

Los mecanismos por los cuales el folato podría influir en la infección por VPH y la progresión de las lesiones incluyen:

• Integridad y Estabilidad del Genoma del Huésped:
  • Síntesis de ADN y Reparación: El ácido fólico es un cofactor clave en la vía de un carbono, esencial para la síntesis de purinas y pirimidinas. Una deficiencia de ácido fólico puede llevar a una síntesis defectuosa de ADN, lo que resulta en la incorporación de uracilo en lugar de timina en la cadena de ADN. Esto aumenta la fragilidad cromosómica y la inestabilidad genómica. (10)
  • Importancia con el VPH: En células infectadas por VPH, que ya experimentan un aumento de la proliferación y una potencial inestabilidad genómica debido a las oncoproteínas E6 y E7, una deficiencia de folato podría agravar el daño en el ADN y las mutaciones. Este escenario, a su vez, podría facilitar la progresión de las lesiones hacia el cáncer, al favorecer la acumulación de las alteraciones genéticas necesarias para la transformación maligna. Por el contrario, un suministro adecuado de folato contribuiría a preservar la integridad del genoma, contrarrestando parcialmente la inestabilidad provocada por el virus.
• Metilación del ADN:
  • Regulación de la Expresión Génica: El ácido fólico es fundamental para la donación de grupos metilo, un proceso clave en la metilación del ADN. Este proceso es como un "interruptor" que enciende o apaga genes, controlando cómo funcionan.
  • Relevancia para el VPH: Niveles más bajos de ácido fólico se han asociado con un mayor riesgo de desarrollar cánceres, incluido el cáncer cervical. (11)
    • Silenciamiento de Genes Supresores de Tumores del Huésped: La hipermetilación de promotores de genes supresores de tumores del huésped es un evento temprano en la progresión a cáncer cervical (estos genes supresores de tumores a veces se “apagan” de forma anormal). Una deficiencia de ácido fólico podría contribuir a patrones de metilación aberrantes que faciliten este silenciamiento. Un estudio encontró que la deficiencia de folato modifica el riesgo de HSIL asociado con los niveles de metilación del ADN del VPH. El riesgo de HSIL fue ocho veces mayor en mujeres con deficiencia de folato y altos niveles de metilación que en mujeres con folato normal y altos niveles de metilación [4].
    • Integración Viral: La deficiencia de folato puede facilitar la integración genómica del ADN del VPH tipo 16 in vivo (12).
  • Función Inmune:
    • Si bien el folato no es un inmunomodulador tan directo como la Vitamina D, su papel en la proliferación celular es crucial para larespuesta de las células inmunes, que requieren una rápida expansión clonal (proliferación) para combatir las infecciones. Una deficiencia de ácido fólico podría afectar la capacidad de los linfocitos (particularmente las células T) para proliferar y diferenciarse adecuadamente en respuesta al VPH, lo que llevaría a una respuesta inmune insuficiente y a una mayor persistencia viral (13).

En síntesis: el ácido fólico es vital para mantener la integridad genómica y regular su funcionamiento a través de la metilación del ADN. Una deficiencia de este micronutriente podría exacerbar la inestabilidad genómica inducida por el VPH, alterar los patrones de metilación que controlan la expresión de oncoproteínas virales, y comprometer la capacidad proliferativa de las células inmunes, todo lo cual favorecería la persistencia de la infección por VPH y la progresión hacia lesiones de alto grado y cáncer (14).  

Conclusión

A lo largo de esta monografía, se ha profundizado el complejo y multifacético rol que dos micronutrientes esenciales -la Vitamina D y el Ácido fólico- ejercen en la modulación de la respuesta del huésped frente a la infección por el Virus del Papiloma Humano y en la intrincada cascada de eventos que conducen a la progresión de las lesiones cervicales. Es un tema complejo, pero el mensaje es sencillo: estos dos nutrientes son más importantes de lo que se supone.

La evidencia científica actual subraya que mantener un estatus nutricional óptimo de ambos nutrientes es de vital importancia no solo para una defensa inmunológica competente, sino también para preservar la integridad celular y genómica ante la persistencia viral.

Por un lado, la Vitamina D (específicamente su forma activa, el calcitriol) se posiciona como un poderoso agente inmunomodulador y un regulador clave de procesos celulares. Niveles séricos adecuados de Vitamina D (entre 40-50 ng/mL) son fundamentales para fortalecer tanto la inmunidad innata como la adaptativa al optimizar la función y proliferación de células inmunes críticas; especialmente, las células T citotóxicas, que son cruciales para eliminar las células infectadas por el VPH. Una deficiencia de Vitamina D compromete severamente la capacidad del sistema inmune para montar una respuesta antiviral eficaz, lo que se ha asociado directamente con una mayor probabilidad de persistencia del VPH y con una menor regresión espontánea de las lesiones de bajo grado.

Además de su rol inmune, la Vitamina D ejerce efectos antiproliferativos directos induciendo la detención del ciclo celular, promoviendo la diferenciación y favoreciendo la muerte celular programada de las células epiteliales anómalas. Aunque su capacidad para revertir lesiones es limitada debido a la profunda alteración celular por las oncoproteínas virales, los niveles séricos adecuados se correlacionan con un menor riesgo de progresión a lesiones de alto grado y cáncer cervical.

Por otro lado, el ácido fólico es un pilar fundamental en el mantenimiento de la salud genómica y en la regulación epigenética, procesos directamente influenciados por el VPH. El aporte suficiente de folato es clave para una síntesis y reparación adecuada del ADN, previniendo la incorporación de bases incorrectas y la consiguiente inestabilidad genómica. Esta estabilidad es vital, ya que el VPH de alto riesgo manipula las vías celulares para favorecer la proliferación descontrolada. La deficiencia de folato puede exacerbar el daño al ADN inducido por el virus, facilitando la acumulación de mutaciones necesarias para la transformación maligna. Más allá de esto, el folato es un donante clave de grupos metilo indispensables para la metilación del ADN, un mecanismo epigenético que controla la expresión génica. En el contexto del VPH, la hipermetilación de genes supresores de tumores o la hipometilación de oncoproteínas virales pueden conducir a la progresión de la enfermedad. La evidencia científica ha mostrado que la deficiencia de ácido fólico puede modificar el riesgo de lesiones como CIN3+ en combinación con los niveles de metilación del ADN del VPH, y puede facilitar la integración genómica del VPH en las células huésped.

Además, la función del ácido fólico en la proliferación celular es fundamental para la expansión clonal de las células inmunes, lo que significa que una deficiencia podría comprometer la capacidad del sistema inmune para montar una respuesta eficaz y prolongar la persistencia viral.

En resumen, cuando disminuye el aporte de Vitamina D y/o Ácido fólico, favorece la persistencia del VPH y, por ende, facilita la oncogénesis viral. El cuerpo humano se vuelve más vulnerable, el virus ejerce una infección transformante y, por lo tanto, aumenta el riesgo de persistencia y progresión de lesiones.  

La sinergia entre las funciones inmunomoduladoras de la Vitamina D y el papel del ácido fólico en la estabilidad genómica y la epigenética subraya la importancia de optimizar los niveles de ambos micronutrientes.

Por lo tanto, mantener estos micronutrientes en niveles óptimos es una forma muy eficaz y accesible de fortalecer el sistema inmune y poder reducir el riesgo de lesiones precursoras de cáncer de cuello uterino.

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