Pre-Eclampsia: An Approach to its Pathophysiology and Prediction Through Biomarkers

Autores:
Paula Camila Godoy-Villamil¹ , Angela Patricia Caicedo-Goyeneche¹, Dannia Rosas-Pabón², Stephanie Patricia Paba-Rojas²

Resumen

Objetivo: Entender la utilidad de los biomarcadores como predictores de preeclampsia fundamentados en su fisiopatología.

Metodología: Búsqueda electrónica de artículos en español e inglés adquiridos en PubMed, UpToDate, Medline, ProQuest, Cochrane y actualizaciones de Sociedades científicas entre los años 2000 y 2019 utilizando términos Mesh: Pre-Eclampsia, physiopathology, Biomarkers, Pregnancy y angiogenesis inducing.

Resultados: Se encontraron 623 artículos de los cuales se excluyeron 356 por duplicidad y 228 por no cumplir con criterios de inclusión. Este artículo se sustenta en 39 artículos que cumplían con los criterios de búsqueda y estaban registrados en revistas indexadas.

Conclusiones: La evidencia disponible señala al desequilibrio angiogénico/antiangiogénico como base de la enfermedad. La relación sFlt-1/PlGF es el mejor biomarcador predictor de preeclampsia, especialmente las formas tempranas. La relación entre el factor soluble del receptor para factor de crecimiento de endotelio vascular (VEGF) y el factor de crecimiento placentario (PlGF) logra predecir significativamente la preeclampsia temprana dentro de las siguientes 4 semanas.

Condensación

Bases fisiopatológicas para entender la utilidad de biomarcadores para la determinación de riesgo de preeclampsia según trimestre de embarazo.

Palabras clave: Preeclampsia, fisiopatología, biomarcadores, embarazo e inducción de angiogénesis

Abstract:

Objective: To understand the usefulness of biomarkers as predictors of preeclampsia based on its pathophysiology.

Methodology: Electronic search of articles in Spanish and English acquired in PubMed, UpToDate, Medline, ProQuest, Cochrane and updates from scientific societies between 2000 and 2019 using the Mesh terms: Pre-Eclampsia, physiopathology, Biomarkers, Pregnancy y angiogenesis inducing.

Results: 623 articles were found, of which 356 were excluded because they were duplicated and 228 because they did not meet the ‌criteria ‌of‌ ‌inclusion. This article is based on 39 articles that met the search criteria and were registered in indexed journals.

Conclusions: The available evidence points to an angiogenic / antiangiogenic imbalance as the basis of the disease. The sFlt-1 / PlGF ratio is the best predictive biomarker of preeclampsia, especially the early forms. The relationship between soluble vascular endothelial growth factor receptor (VEGF) and placental growth factor (PlGF) predicts early pre-eclampsia within the next 4 weeks.

Key words: pre-eclampsia, pathophysiology, biomarkers, pregnancy and induction of angiogenesis.

Introducción

Los trastornos hipertensivos asociados al embarazo son una de las principales causas de mortalidad materna y perinatal en el mundo. Entre ellos, la preeclampsia (presión arterial sistólica ≥ 140 y/o presión arterial diastólica ≥ 90 acompañada por proteinuria o menos frecuente de algún otro daño orgánico), presenta una alta tasa de morbimortalidad, complicando 2 a 8% de los embarazos. Estratificar el riesgo de manera precisa permite llevar a cabo las intervenciones necesarias para lograr una predicción, detección y tratamiento oportunos.

La fisiopatología de la preeclampsia aún es un enigma, pero se han planteado diversas teorías. El desequilibrio angiogénico/antiangiogénico secundario a alteraciones en la remodelación de las arterias espirales, estrés oxidativo, hipoxia, isquemia placentaria, entre otros, es una de las hipótesis más relevantes. De estos estudios han derivado diversos biomarcadores séricos para predecir preeclampsia, especialmente preeclampsia temprana (aquella que se presenta antes de semana 34). Este artículo busca entender las bases científicas que sustenta la medición de diferentes biomarcadores en preeclampsia, especialmente la relación Factor soluble del receptor para VEGF (sFlt-1) / Factor de crecimiento placentario (PIGF), con la intención de predecir y actuar de manera oportuna.

Metodología

Estudio retrospectivo de búsqueda bibliográfica de artículos de revisión y ensayos clínicos publicados entre el año 2002 y 2019 en las bases de datos PubMed, UpToDate, Medline, ProQuest, Cochrane y actualizaciones de sociedades científicas. La búsqueda se restringió a estudios en humanos en idioma inglés, español y portugués. Se utilizaron como términos MeSH: Pre-Eclampsia, physiopathology, Biomarkers, Pregnancy y angiogenesis inducing.

Resultados

Definición y epidemiología

La preeclampsia es un trastorno del embarazo asociado a hipertensión de inicio reciente que ocurre con mayor frecuencia después de semana 20 de gestación. A menudo se acompaña de proteinuria de novo o en ausencia de ésta, alteraciones sistémicas como trombocitopenia, aumento de transaminasas, insuficiencia renal, edema pulmonar y alteraciones cerebrales. Se subclasifica según edad gestacional en preeclampsia de inicio temprano (diagnosticada en gestaciones menores de 34 + 0 semanas) o preeclampsia de inicio tardío (en gestaciones mayores a 34 + 0 semanas); y según severidad, como preeclampsia con o sin criterios de severidad.

Se han identificado diversos factores de riesgo para preeclampsia cuya detección permite clasificar el riesgo e intervenir oportunamente, dentro de estos se encuentran: nuliparidad, primipaternidad, edad materna avanzada, sobrepeso, hipertensión crónica, diabetes mellitus pregestacional (tipo 1 o tipo 2), enfermedad renal crónica, lupus eritematoso sistémico, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, reproducción asistida y embarazo múltiple (ver tabla 1)

La preeclampsia es de gran importancia en salud pública dada su prevalencia, la inversión económica que requiere para su manejo y, sobre todo, por su asociación a complicaciones y secuelas materno fetales. Este trastorno multisistémico afecta del 2% a 8% de embarazadas y está entre las principales causas de morbimortalidad materna y perinatal, especialmente si es de inicio temprano. En América Latina y el Caribe, los trastornos hipertensivos llevan a muertes maternas en aproximadamente 26% de los casos; en Colombia generan el 14,7% de muertes maternas, solo precedida por la hemorragia obstétrica.

Las complicaciones agudas de la preeclampsia incluyen: eclampsia, accidente cerebrovascular, abrupcio de placenta, coagulación intravascular diseminada, síndrome de HELLP, hematoma subcapsular hepático, síndrome de encefalopatía posterior reversible, edema pulmonar, ceguera cortical, insuficiencia renal aguda y muerte.

Fisiopatología

Su patogénesis aún no es clara, pero han surgido múltiples teorías de mecanismo causales que permiten comprender la importancia y utilidad de los biomarcadores.

La teoría de mayor fuerza hasta el momento involucra un estado antiangiogénico dado por remodelación inadecuada de las arterias espirales, hipoxia, defectos profundos de placentación, isquemia placentaria, estrés oxidativo, autoanticuerpos contra el receptor de angiotensina II tipo I, activación de plaquetas y trombina, inflamación intravascular y disfunción endotelial. Tras la aparición de estas noxas ocurre una primera etapa de invasión trofoblástica superficial con inadecuada remodelación de las arterias espirales, y una segunda etapa en la que la disfunción endotelial y el desequilibrio entre factores angiogénicos y antiangiogénicos llevan a las manifestaciones clínicas de la enfermedad.

Para que un embarazo sea exitoso se requiere un equilibrio entre factores angiogénicos como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el Factor de crecimiento placentario (PlGF), y factores antiangiogénicos como el Factor soluble del receptor para VEGF (sFtl-1) y endoglina soluble (sEng) (ver imagen 1). El desequilibrio entre estos factores genera un estado antiangiogénico que lleva a preeclampsia, lo que implica que se podría predecir la enfermedad con biomarcadores que demuestren tal disbalance.

Existe evidencia que respalda que la pérdida de actividad del Factor de crecimiento placentario (PlGF) junto a concentraciones elevadas del Factor soluble del receptor para VEGF (sFtl-1) son la base de la enfermedad. La hipoxia y la producción de VEGF estimulan la liberación del Factor soluble del receptor para VEGF (sFlt-1) por las células epiteliales que interviene en la acción angiogénica del Factor de crecimiento placentario (PlGF) y de VEGF al unirse directamente a ellos y evitar que interactúen con sus receptores, así inactiva la angiogénesis (ver imagen 2) y lleva al desarrollo de la disfunción endotelial característica de la preeclampsia.

Tras el análisis de múltiples artículos se puede concluir que es posible que este trastorno se deba a una mala perfusión placentaria resultado de remodelación anormal de las arterias espirales maternas que provoca aumento en los niveles del Factor soluble del receptor para VEGF (sFtl-1) y disminución de los niveles del factor de crecimiento placentario (PlGF) libre. Esto causa vasoconstricción y daño endotelial que conducen a la manifestación clínica de la preeclampsia. Cabe resaltar que esta es una vía fisiopatológica común para el desarrollo de restricción del crecimiento fetal (ver imagen 3).

Biomarcadores séricos y la utilidad como predictores.

Un biomarcador brinda información sobre el estado normal o patológico de un individuo. Existen biomarcadores para medir efecto, exposición y susceptibilidad, a este último grupo pertenecen los utilizados para la predicción de preeclampsia.

No se ha logrado definir de manera exacta la causalidad de la preeclampsia y mucho menos la forma de predecirla, por lo que existe la necesidad de un predictor confiable a corto plazo en mujeres con sospecha de presentarla . Con fines investigativos los artículos enfocados en implementación clínica de los biomarcadores utilizan la definición de preeclampsia temprana, intermedia y tardía, siendo estas las que se desarrollan antes de la semana 34, entre la semana 34 y 37 y posterior a la semana 37 respectivamente. A continuación, se aborda el tema dividiendo los diversos marcadores (físicos o bioquímicos) según el trimestre en el cual tienen utilidad clínica (ver tabla 2).

Biomarcadores de Primer Trimestre

Hasta el momento los factores de riesgo permiten predecir tan solo 30% de los casos, por lo que muchas mujeres con factores de riesgo pueden no desarrollar la enfermedad, y más preocupante, muchas mujeres sin factores de riesgo desarrollan manifestaciones clínicas.

En pacientes con preeclampsia el aumento de las resistencias vasculares produce insuficiencia isquémica placentaria que se manifiesta de forma indirecta mediante el estudio Doppler de arterias uterinas con hallazgo del índice de pulsatilidad (IP) elevado. Sin embargo, el Doppler de arterias uterinas no ha logrado imponerse en la práctica habitual y no se recomienda para la detección en embarazo temprano por sus altas tasas de falsos positivos. Para mejorar su precisión se aconseja que se integre con antecedentes maternos y marcadores séricos bioquímicos relacionados con las disfunciones placentarias y endoteliales, por ejemplo: endoglina soluble (sEng), Inhibina A, activina A, pentraxina‐3 (PTX3) y P-selectina que se aumentan en pacientes con preeclampsia; y proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPP‐A), el factor de crecimiento placentario (PLGF) y la proteína placentaria‐13 (PP13) que se encuentran disminuidas tras el fracaso de la invasión trofoblástica y la desregulación de la actividad secretora de los trofoblastos.

El Instituto Nacional de Salud y la excelencia clínica (NICE) recomienda la detección de rutina de factores de riesgo específicos de preeclampsia por medio del historial médico y demografía materna (método NICE), pero la Sociedad Internacional de Ultrasonido en Ginecología y Obstetricia (ISUOG) considera este método deficiente al identificar sólo alrededor de 35% de los casos, y establece que la mejor predicción temprana de preeclampsia se logra mediante el uso del teorema de Bayes, que combina las características maternas y el historial médico con mediciones de presión arterial media (PAM), índice de pulsatilidad de arterias uterinas (UtA ‐ IP), el factor de crecimiento placentario (PlGF) y la proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A) entre semanas 11–13 de gestación. Esta prueba se denomina “prueba combinada” y podría simplificarse a la “mini prueba combinada” si solo se tienen en cuenta los factores maternos, PAM y PAPP-A. Se logra predecir preeclampsia temprana un 35% a 50% con “mini prueba combinada” en comparación con el método NICE (ver tabla 4)(Ver imagen 4).

Biomarcadores Segundo Trimestre

La adición de marcadores basados en identificación de disfunción placentaria, como el índice de pulsatilidad de la arteria uterina media (mUtA-IP) y la relación sFlt-1 / PlGF mejoran la detección de preeclampsia y retardo del crecimiento fetal (RCF) tempranas. Este método al emplearse entre semanas 11-14 y 18-22 de gestación logra una sensibilidad del 95.8% y especificidad del 100%.

Gracias a la realización del estudio PROGNOSIS (Estudio predictivo de resultados a corto plazo en embarazadas con sospecha de preeclampsia) y trabajos previos del doctor Nicolaides, se ha logrado establecer la importancia de la relación sFlt-1/ PlGF para predicción a corto plazo. Cabe resaltar que el sFlt-1 no ha mostrado eficacia en primer trimestre, pero sí en la segunda mitad del embarazo entre las semanas 20-28 de gestación, edad aconsejada para hacer medición, con excelente rendimiento como prueba de cribado para preeclampsia temprana.

Hasta el momento la relación sFlt-1/ PlGF es mejor predictor de riesgo qué los otros biomarcadores solos y se plantea que las gestantes en las que se determine un riesgo alto de desarrollar preeclampsia por medio de historial y marcadores biofísicos (índice pulsátil de Arterias uterinas) se realicen seguimiento durante la segunda mitad del embarazo determinando de manera seriada el ratio sFlt-1/PLGF. Cuando el valor del ratio sea negativo (<38), se hará el siguiente control hasta 4 semanas después; pero si el ratio se encuentra aumentado (>38) se intensificará el seguimiento, ya que es muy probable que se inicie una preeclampsia en las siguientes 4 semanas.

Múltiples estudios permiten establecer una relación sFlt-1/PLGF de 38 como punto de corte único para evaluar sospecha de preeclampsia entre 24-37 semanas. Valores > 38 se asocian con mayor riesgo de preeclampsia en las siguientes 4 semanas, y por el contrario, valores ≤ 38 la descartan en mujeres con sospecha de enfermedad. (Ver tabla 5). También se ha observado que los valores de sFlt-1/PlGF de mujeres que han presentado preeclampsia se normalizan tras el parto.

Aunque todavía no se dispone de estrategias preventivas o terapéuticas, con excepción del ácido acetilsalicílico en dosis bajas (con efecto preventivo moderado en embarazos de alto riesgo después del primer trimestre), la experiencia clínica sugiere que la detección y el monitoreo temprano de marcadores biofísicos y bioquímicos son beneficiosos.

La preeclampsia se relaciona con alta morbimortalidad en madres y lactantes, es por esto que realizar la prueba de relación sFlt-1/PlGF puede mejorar la toma de decisiones clínicas y la asignación de recursos. Un estudio realizado en Brasil demostró que la prueba sFlt-1/PlGF ahorró $ 182 - $ 636 por paciente versus ninguna prueba, debido a una mejor precisión diagnóstica y reducción de hospitalización no requerida; de allí la importancia en salud pública de una adecuada predicción de esta enfermedad.

Biomarcadores en Tercer Trimestre

Se ha evidenciado la gran utilidad del ratio sFlt-1/PLGF para predecir preeclampsia temprana, sin embargo, después de semana 34 su sensibilidad disminuye hasta un 74% debido al aumento de sFlt-1 y disminución de PlGF de manera fisiológica al final del embarazo. Al momento no hay ensayos aleatorios sobre el impacto de pruebas de cribado de preeclampsia realizadas en tercer trimestre sobre resultados maternos, fetales y neonatales.

La aplicabilidad clínica para predicción de preeclampsia temprana parte de la estadificación del riesgo por medio de factores maternos y posterior toma de doppler de arterias uterinas, donde de acuerdo a los resultados se realizará el correspondiente seguimiento. Pacientes con alto riesgo se continua seguimiento intensivo entre las semanas 25 - 29+0 o en servicios de urgencias tras sospecha clínica de preeclampsia midiendo el ratio Sflt-1/PlGF, si el resultado es <38 descarta la enfermedad; en valores entre 38-85 y >85, se realizará visita de control en 2 semanas y cada 48-96 horas, respectivamente.(ver imagen 5-6)

Biomarcadores en pacientes con Hipertensión crónica o THAE ya diagnosticado

En pacientes con hipertensión arterial crónica se considera que hay una asociación directamente proporcional entre presión arterial (PA) preparto y un perfil angiogénico anormal intraparto, resultando en pacientes con alto riesgo de complicaciones del embarazo. Sin embargo, datos estadísticos sugieren que el control de la presión arterial puede limitar niveles de sFlt1 en embarazadas con hipertensión arterial crónica, aunque se requiere más estudios para verificar la relación entre control de presión arterial y sFlt-1.

Sobre el manejo expectante tras diagnóstico de preeclampsia, un estudio que evaluó la prueba sFlt-1/PlGF en pacientes diagnosticadas permitió establecer un punto de corte de 85 para esta prueba, considerándola positiva con valores mayores y negativa con valores menores. Esta medición se realiza con el objetivo de predecir prolongación del embarazo a 10 días y resultados adversos maternos como muerte, edema pulmonar, insuficiencia renal aguda, hemorragia cerebral, trombosis cerebral, coagulación intravascular diseminada y resultados adversos fetales como muerte perinatal o fetal, restricción del crecimiento intrauterino, desprendimiento de placenta, síndrome de dificultad respiratoria y enterocolitis necrotizante. Encontrar un ratio sFlt-1/PlGF positivo (>85) aumentaba el riesgo de resultados adversos y la posibilidad de parto inminente en las siguientes 2 semanas. Hasta ahora es el único estudio que ha permitido demostrar una diferencia en prolongación del embarazo entre mujeres con una prueba positiva o negativa.

Conclusiones

1. La fisiopatología de la preeclampsia no se conoce del todo, sin embargo, diversas hipótesis consideran como base de su desarrollo la expresión aberrante de moduladores angiogénicos.
2. La evaluación independiente de cada marcador no permite hacer una predicción adecuada de preeclampsia, se sugiere combinar diversos marcadores físicos y bioquímicos.
3. Actualmente el mejor abordaje para la predicción de preeclampsia es identificar factores de riesgo, doppler de arterias uterinas y medición de relación de sFlt-1/PlGF.
4. La medición de la relación sFlt-1/PlGF entre las 24-28 semanas de gestación en mujeres seleccionadas por factores de riesgo y Doppler de la arteria uterina, proporciona una predicción precisa de preeclampsia, especialmente para las formas tempranas.

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ANEXOS:

LISTADO DE TABLAS

Cuadro 1: Factores de riesgos para preeclampsia

Cuadro 2: Predicción en los diferentes Trimestre de Gestación

LISTADO DE IMÁGENES

Figura 1 Factores angiogénicos y antiangiogénicos implicados en la preeclampsia

Figura 2 Acción de Sflt-1 sobre Factores angiogénicos

Figura 3: Fisiopatología de la preeclampsia

Figura 4: Estadificación para seguimiento

Figura 4: Algoritmo de predicción de preeclampsia con los nuevos biomarcadores

Cuadro 1 Factores de riesgos para preeclampsia

FACTORES DE RIESGO
FACTORES	RR
Edad Materna	≥35 años: 1,2 ≥40 años 1,5
Preeclampsia previa	6,3
Embarazo múltiple	2,9
Diabetes Mellitus	3,7
Hipertensión arterial preexistente	5,1
Enfermedad Renal	3,7
SAF	2,8
Índice de masa corporal	> 25: 2,1 > 30: 2,8
Familiares con preeclampsia	2,9

RR: Riesgo relativo, SAF: Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos

Cuadro 2: Predicción en los diferentes trimestre de gestación

TRIMESTRE	PREDICCIÓN POR MEDIO DE:
Primero	● Factores de Riesgo ● Índice de pulsatilidad de arterias uterinas ● PAPP ‐ A ● PLGF
Segundo	● Relación Sflt-1/PLGF
Tercero	● Relación Sflt-1/PLGF (faltan más estudios)

PAPP ‐ A: proteína plasmática A asociada al embarazo, PLGF: Factor de crecimiento placentario, Sflt-1: Factor soluble del receptor para VEGF

Figura 1 Factores angiogénicos y antiangiogénico implicados en la preeclampsia

Tomado de: Guia de manejo de los trastornos hipertensivos asociados al embarazo en el Hospital Local del Norte, Bucaramanga, Santander.

VEGF-A: Factor de crecimiento endotelial vascular A, VEGF-B: Factor de crecimiento endotelial vascular B, VEGF-C: Factor de crecimiento endotelial vascular C, VEGF-D: Factor de crecimiento endotelial vascular D, Sflt-1: Factor soluble del receptor para VEGF, sEng: endoglina.

Figura 2 Acción de Sflt-1 sobre Factores angiogénicos

Tomada de Ahmed Can the biology of VEGF and haem oxygenases help solve pre-eclampsia Biochem Soc Trans

VEGFR-1: Receptor de factor de crecimiento endotelial vascular 1, VEGFR-2: Receptor de factor de crecimiento endotelial vascular 2, SFLT-1: Factor soluble del receptor para VEGF, sEng: endoglina, PLGF: Factor de crecimiento placentario

Figura 3: Fisiopatología de la preeclampsia

Figura 4: Estadificación para seguimiento.

Realizada de clinical implementation of the sFlt-1/PlGF ratio to identify preeclampsia and fetal growth restriction: A prospective cohort study

PE: preeclampsia, HTA: hipertensión arterial, DM: diabetes mellitus, LES: lupus eritematoso sistémica, IMC: Índice de masa corporal, NA: ninguna

Figura 5: Algoritmo de predicción de preeclampsia con los nuevos biomarcadores

Realizada de clinical implementation of the sFlt-1/PlGF ratio to identify pre-eclampsia and fetal growth restriction: A prospective cohort study

PE: preeclampsia, RCF: restricción del crecimiento fetal, SFLT-1: Factor soluble del receptor para VEGF, PLGF: Factor de crecimiento placentario

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Derechos de autor

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1. Residente de Ginecología & Obstetricia de la Universidad Autónoma de Bucaramanga
2. Estudiante V año de medicina, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Autónoma de Bucaramanga.

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