Autores
Autores: Dalla Fontana F¹, Seiref S², Costa L³, Pizzi J⁴, Schiaffino R⁵, Bernardi SA⁶

Resumen

Objetivo/s: Relacionar la edad, el Estadio y el perfil hormonal con la supervivencia y la causa de muerte de las pacientes con cáncer de mama.

Pacientes y métodos: Estudio retrospectivo y transversal de 1024 pacientes con cáncer de mama atendidas en el Servicio de Ginecología del Hospital Iturraspe de la Ciudad de Santa Fe entre los años 1998 y 2017. Se relacionaron la edad, el estadio y el perfil hormonal con la muerte por cáncer de mama, a través de la prueba de CHI-cuadrado, y la supervivencia relativa de pacientes con un mínimo de 5 años de observación, utilizando la función de supervivencia de Kaplan-Meier.

Resultados: De 1024 pacientes se constataron 296 fallecimientos (28,9%), 713 están vivas (69,6%) y no hay registro de 15 pacientes (1,5%). Murieron por cáncer de mama 171 mujeres (61,1%) y 109 (38,9%) por otras causas. La media de edad al momento del diagnóstico de las pacientes fallecidas por cáncer de mama fue de 54,52 (SD=13,31) y para las fallecidas por otras causas de 64,28 (SD=11,67) (p<0,0004). De las 636 pacientes diagnosticadas entre 1998 y 2012 (con 5 años de observación) la tasa de supervivencia relativa fue de 99,2% al año, de 93,6% a los 3 años y de 88,0% a los 5 años. Por estadios, a los 5 años fue: 97,75% (n=87) para el EI, 91,2% (n=234) para el EII, 74,4%(n=108) para el EIII y 76,2% (n=21) para el EIV. Por perfil inmunohistoquímico: 91,7%(n=180) para Luminal A, 80,6%(n=62) para Luminal B, 84,7%(n=59) para Triple Negativo y 69%(n=29) para Her2/neu positivo (p<0,003).

Conclusión/es: El estadio y el perfil inmunohistoquímico afectaron significativamente la supervivencia. El Her2/neu positivo resultó el de mayor impacto negativo en la supervivencia. La muerte por cáncer de mama fue más frecuente en las pacientes diagnosticadas a menor edad.

Abstract

Objective: to determine the influence of early diagnose on the cause of death of women diagnosed whit breast cancer.

Subjects and Methods: women diagnosed with breast cancer at the Breast Cancer Unit of Iturraspe Hospital, in Santa Fe, Argentina, between 1998 and 2018.

Methods: a descriptive-transversal-retrospective study was carried out on women diagnosed with breast cancer at the Breast Cancer Unit of Iturraspe Hospital, in Santa Fe, Argentina, between 1998 and 2018. The relation between age, staging, Hormonal profile and cause of death was analyzed trough the CHI-square Test. Relative and absolute survival was studied anent this factors using Kaplan-Meier method.

Results: From a number of 1024 patients, 296 deaths were identified (28,9%), 713 women are alive (69,9%) y there’s no record of 15 of them (1,5%). Breast cancer caused 171 of these demises (61,1%) while the other 109 passed away from different causes (38,9%). The mean age at diagnose of the patients deceased from cancer was 54,52 (SD=13,31) against 64,28 (SD=11,67) for patients passed from other causes (p<0,0004). Between 1998 and 2012, 636 patients were diagnosed: in this group the relative survival rate was 99,2% after a year, 93,6% within 3 years and 88,0% after five years of observation. By stage it was 97,75% (n=87) for SI, 91,2% (n=234) for SII, 74,4% (n=108) for SIII and 76,2% (n=21) for SIV. By inmunohistochemical profile at five years it was: 91,7%(n=180) for Luminal A, 80,6%(n=62) for Luminal B, 84,7%(n=59) for Triple Negative and 69%(n=29) for Her2/neu + (p<0,003).

Conclusion: Stage and inmunohistochemical profile’s influence on survival showed statistical significance. Her/Neu + subtype had the worse prognosis on survival analysis. Death caused by breast cancer was more common between patients diagnosed at younger ages.

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Introducción

El cáncer de mama es un importante problema de salud pública. En el mundo ocupa el primer lugar en incidencia y mortalidad en mujeres siendo en ellas el tumor más frecuente (31,6% del total de cánceres en el sexo femenino) ⁽¹⁾. La República Argentina tiene la segunda tasa de mortalidad en América del Sur (19.9 por 100.000 habitantes) con alrededor de 6.100 muertes por año  y un total de 17.000 casos nuevos para el mismo período ⁽²⁾. La incidencia continúa en incremento y al mismo tiempo las tasas de mortalidad han comenzado a disminuir ⁽³⁾. El aumento en la supervivencia se debería a la implementación de programas de tamizaje, a los avances en los tratamientos y al conocimiento de factores pronósticos ⁽²⁾.

El estudio de los factores clínicos y quirúrgicos hasta la actualidad define a la edad, al tamaño tumoral y a la afectación ganglionar como potentes predictores pronósticos ⁽⁴⁾.

La supervivencia empeora cuando se presenta en pacientes muy jóvenes (menores de 35 años) comparada con las pacientes mayores de 65 años ^(5) (6). El tamaño tumoral, después del estado axilar, es de gran utilidad en el cálculo de riesgo de recaída sistémica y local. ⁽⁷⁾.

El análisis de estos factores y los consecuentes lineamientos diagnósticos y terapéuticos están basados en estudios de poblaciones extranjeras. Hay trabajos recientes que demuestran diferencias geográficas significativas en los perfiles clínicos y anatomopatológicos de las diferentes poblaciones ⁽⁸⁾.

Es necesario generar información permanente y actualizada, de manera local y regional, que fundamente y oriente las decisiones en materia de salud pública y asistencial; tanto para evaluar los resultados como para reorientar las acciones preventivas y terapéuticas implementadas.

Objetivo

Relacionar la edad, el perfil inmunohistoquímico y el estadio con la supervivencia y la causa de muerte de las pacientes diagnosticadas con cáncer de mama asistidas en el Hospital J. B. Iturraspe de la ciudad de Santa Fe.

Materiales y métodos

Estudio retrospectivo, transversal y descriptivo sobre 1024 pacientes diagnosticadas con cáncer de mama atendidas entre el 1 de enero de 1998 y el 31 de diciembre de 2017 inclusive. La información se obtuvo de la base de datos y los ateneos oncológicos del Servicio de Ginecología del Hospital Iturraspe, las historias clínicas de los servicios de ginecología y oncología de dicho hospital, y del padrón actualizado a 2017 del registro civil de la Provincia de Santa Fe.

Se analizó la edad, menopausia, estadio clínico al momento del diagnóstico, anatomía patológica del tumor con perfil inmunohistoquímico, tratamiento recibido, supervivencia de las pacientes con un mínimo de cinco años de seguimiento y causa de muerte. Los datos obtenidos fueron procesados con el software SPSS 19 para Windows.

En primer lugar, se elaboró un perfil epidemiológico del total de mujeres y se estudió la causa de muerte de las pacientes fallecidas del mismo grupo.

Para el estudio de la supervivencia a 5 años se excluyó a las diagnosticadas desde 2013 a 2017 y a 10 años a aquellas atendidas de 2008 a 2017. Las pacientes incluidas en el estudio cuya supervivencia supera el punto de corte establecido se consideraron datos censurados.

La supervivencia relativa se analizó excluyendo a las mujeres fallecidas por causas diferentes a la enfermedad.

El estadio al momento del diagnóstico, determinado por el tamaño tumoral, la presencia de linfáticos positivos y la existencia o no de metástasis (TNM) se realizó de acuerdo a la AJCC Cancer Staging Manual ⁽⁹⁾.

En el análisis inmunohistoquímico se incluyeron receptores de Estrógenos, receptores de Progesterona y Her2/neu (human epidermal growth factor receptor 2). El perfil de cada tumor se expresó en los subtipos: Luminal A, Luminal B, Tipo Her y Triple Negativo ⁽⁴⁾

El impacto de los factores pronósticos en la supervivencia se calculó con el análisis de Kaplan-Meier.

El año y la causa de muerte se obtuvieron de la información consignada en los certificados de defunción provenientes del padrón del Registro Civil de la Provincia de Santa Fe, actualizado a 2017.

Resultados

Perfil epidemiológico

La edad media al momento del diagnóstico fue de 55,94 (DS=13,135) con una mediana de 56 y un rango de 23 a 87 años.

El 71% de las pacientes (n=677) consultó por nódulo hallado por auto-palpación mamaria y el 14,5% (n=138) por control ginecológico; 14,6% (n=139) lo hizo por otras causas y se desconoce para el 6,8% (n=70).

Al momento del diagnóstico, 498 mujeres (48,5%) eran post-menopáusicas y 262 pre-menopáusicas (23,3%).  Se desconoce este antecedente en 287 casos. La media de edad de menopausia fue de 46,94 (DS=5,8) y la mediana de 48 con un p25 de 43 y un p75 de 51.

El 17,5% (n=179) de las pacientes fueron diagnosticadas en Estadio I, 44,9% (n=460) en Estadio II, 18,8% (n=192) en Estadio III, 5,5% (n=56) en Estadio IV y 2,6% (n=27)  se hallaban en Estadio 0 o Carcinoma In Situ. La mayoría de las pacientes, 65%, fueron diagnosticadas en Estadios tempranos: in situ, I o II (Gráfico 1).

El tipo histológico más frecuente, fue carcinoma ductal invasor con un 59% (n=604); siguiendo en frecuencia el carcinoma lobulillar invasor con 14,5% (n=148), el carcinoma papilar con 2,5% (n=26), el carcinoma ductal in situ con 1,6% (n=16) y el adenocarcinoma mucinoso con 1,2% (n=12). 123 casos (12%) fueron informados como carcinoma SAI (sine alter indicatio, nomenclatura CIE-0) y el 5,1% (n=57) otros subtipos menos frecuentes.

Se realizó tratamiento quirúrgico en 842 pacientes. En 577 casos se trató de alguna variante de cirugía conservadora y en 255 de mastectomías. De las pacientes diagnosticadas en estadios I y II el 77,3%(n=466) recibió tratamiento quirúrgico conservador y el 22,7%(n=137) mastectomía; para los estadios III y IV el porcentaje fue de 66%(n=99) y 31,3%(n=47) respectivamente con un 2,7%(n=4) que no fue intervenida quirúrgicamente (Gráfico 2)

Dentro de las intervenciones conservadoras las dos más frecuentes fueron cuadrantectomía con ganglio centinela (n=215) y cuadrantectomía con vaciamiento axilar (n=279); la mastectomía más frecuentemente realizada fue el tipo radical modificada (n=201) (Tabla 1).

El tratamiento adyuvante se constató para 802 pacientes. El 27,52% de las pacientes (n=221) recibieron radio, quimio u hormonoterapia sola y 72,35% (n=581) alguna combinación de las tres (Tabla 2). El esquema utilizado con mayor frecuencia fue el de quimioterapia + radioterapia.

Únicamente para el subtipo triple negativo se realizó algún tipo de quimioterapia sin mediar intervenciones quirúrgicas. La adyuvancia más frecuentemente recibida en este grupo fue la quimioterapia acompañada de radioterapia: 62% de los casos (n=49). En el resto se implementó quimioterapia u hormonoterapia sin combinaciones: 16,5% (n=13) y 11,4% (n=9) respectivamente.

Para el subtipo Luminal A, las dos formas más frecuentes de intervención adyuvante fueron las combinaciones: Hormonoterapia + Radioterapia (96 casos, un 28,7% del total) y Hormonoterapia + Radioterapia + Quimioterapia (107 casos, 31,9% del total). En los tumores Luminal B fue similar: 35,7 % (n=35) realizó Hormonoterapia + Radioterapia + Quimioterapia; 19,4% (n=19) Hormonoterapia + Radioterapia y 16,3% (n=16) Quimioterapia + Radioterapia. El subtipo Her fue tratado con mayor frecuencia con Quimioterapia + Radioterapia: 42,1% de los casos (n=16). En el Gráfico 3 se observan los tratamientos realizados por perfil inmunohistoquímico.

Causa de muerte

De las 1024 pacientes se constataron 296 fallecimientos (28,9%), 713 están vivas (69,6%) y no hay registro de 15 pacientes (1,5%). Del total de muertes, 171 (61,1%) fueron por cáncer de mama, 109 (38,9%) se debieron a otros motivos, desconociéndose para las 16 restantes.

El análisis de la causa de óbito en relación a la edad describe una tendencia a la muerte por cáncer de mama en las pacientes más jóvenes. La edad media al momento del diagnóstico para las pacientes fallecidas por cáncer de mama fue de 54,52 (DS=13,31). Para las defunciones ocurridas por otras causas fue de 64,28 (DS=11,67) (p=0,0005) (Gráfico 4).

El 84,76% (n=62) de las mujeres menores de 50 años fallecidas murió por la enfermedad y en el grupo de mujeres menores de 35 años lo hizo el 93,33% (14 de los 15 óbitos). En las pacientes mayores 50 años el 48,35% (n=109) de las muertes se debió al cáncer (p<0,0005) y en mayores de 65 años el 41,12% (n=33). En el Gráfico 5 se presenta la relación de la muerte por cáncer de mama y por otras causas con las diferentes edades.

En la Tabla 3 se presenta la mortalidad específica por cáncer de mama y debida a otras causas para cada perfil inmunohistoquímico, las que presentan una diferencia estadísticamente significativa.

Análisis de supervivencia

Entre los años 1998 y 2012 se diagnosticaron 636 casos; 537 mujeres se encontraban vivas a los 5 años y 84 fallecieron, 61 de ellas por cáncer de mama. Se desconoce la situación para 15 de estas pacientes. La supervivencia global y relativa total analizada y por Estadio se presenta en la Tabla 4.

La supervivencia global a 5 años, por perfil inmunohistoquímico demostró peor pronóstico para el subtipo Her 67,7% (n=31) con un significancia de p=0,002. Para Luminal A fue de 89,7% (n=213), Luminal B de 79,5% (n=73) y para Triple Negativo de 80,9% (n=68) (Gráfico 6).

Analizada por grupo de edad se halló un peor pronóstico para las mujeres mayores de 80 años: 66,7% (n=15), con una significancia estadística de p=0,014. La mejor supervivencia se encontró en el grupo de pacientes de 36 a 50 años con 91,9% (n=185). Los grupos de menores de 35, 51 a 65 y 66 a 80 fueron similares: 83,9% (n=31), 85,6% (n=250) y 83,5% (n=139) respectivamente (Gráfico 7).

La supervivencia relativa a 5 años, por perfil inmunohistoquímico, fue de: 91,7%(n=180) para Luminal A, 80,6%(n=62) para Luminal B, 84,7%(n=59) para Triple Negativo y 69% (n=29) para Her2/neu positivo (p<0,003) (Gráfico 8)

La misma analizada por grupo de edad fue similar para los grupos de mujeres menores de 35, de 51 a 65 y de 66 a 80 años con 83,87% (n=31), 85,38% (n=212) y 86,14% (n=101) respectivamente. En el grupo de 36 a 50 años se halló el mejor porcentaje de supervivencia a 5 años: 93,79% (n=177). El peor pronóstico correspondió al grupo de mujeres mayores de 80 años con un 70% (n=10) (p=0,019). (Gráfico 9).

Entre los años 1998 y 2007 se diagnosticaron 398 casos. 302 mujeres se encontraban vivas al finalizar el período de observación de 10 años y 81 fallecieron, 46 por cáncer de mama. Se desconoce situación para 15 de estas pacientes

La supervivencia global y relativa, general y analizada por Estadio, se presenta en la Tabla 5. El Estadio muestra un impacto significativo en la supervivencia relativa y global (p=0,0001) empeorando el pronóstico a mayor Estadio.

La supervivencia global ajustada por grupo de edad disminuyó con los años (p=0,001). Para las pacientes menores de 35 años fue de 88,9% (2 muertes de 18 pacientes en total); para las de 36 a 50 fue de 84,8% (17 de 122); para las de 51 a 65 fue de 79,5% (31 de 151); para las de 66 a 80 fue de 73% (24 de 89) y de 41,7% para las mayores de 80 años (7 fallecidas de 12). Al relacionar la supervivencia relativa a 10 años con la edad al momento del diagnóstico, esta fue 88,9%, 85,8%, 83,2%, 84,4% y 62,5% para los grupos etarios antes mencionados sin significancia estadística (p=0,233). Gráficos 10 y 11.

El análisis de la supervivencia Global a 10 años según el perfil inmunohistoquímico, para un total de 198 casos, demostró peor pronóstico para los subtipos Luminal B y Her (p<0,0001): de 36 pacientes Luminal B fallecieron 15 pacientes (58,3% de supervivencia)  y de 5 tipo Her, 3 pacientes (40% de supervivencia). En aquellos Luminal A (109 mujeres) hubo 16 muertes (85,3% de supervivencia) resultando el de mejor pronóstico. De 48 Triple Negativo fallecieron 13 pacientes (72,9% de supervivencia) (Gráfico 12).

La supervivencia relativa a 10 años en relación al perfil inmunohistoquímico, para un total de 159 casos, arrojó resultados similares a los vistos para la supervivencia global (p=0,014). Los subtipos Her y Luminal B fueron los de peor pronóstico: de 27 Luminal B  fallecieron 9 pacientes (66,7% de supervivencia) y de 5 tipo Her, 3 pacientes (50% de supervivencia). Para las 89 mujeres con subtipo Luminal A la frecuencia fueron 11 las muertes (87,6% de supervivencia) resultando en el de mejor pronóstico. De 39 Triple Negativo fallecieron 6 pacientes (84,6% de supervivencia) (Gráfico 13).

Discusión

El Hospital JB Iturraspe es una entidad de referencia de la Provincia de Santa Fe para diagnóstico y tratamiento de cáncer de mama. De financiamiento estatal, cubre un área de influencia que corresponde al centro norte de Santa Fe y provincias aledañas que derivan pacientes con sospecha de cáncer de mama. Con el correr de los años la Unidad Funcional de Mama del Servicio de Ginecología del Hospital ha visto acrecentado significativamente el número de pacientes, posiblemente, debido a la pronta y completa respuesta otorgada.

El relevamiento de su población y la caracterización epidemiológica de la misma y de las particularidades de los tumores observados y tratados es de vital importancia para la producción e integración de la información. La recolección de datos de calidad de pacientes con cáncer y su análisis centralizado es el camino para la monitorización efectiva de las estrategias  diagnósticas y terapéuticas llevadas adelante y su impacto en parámetros del comportamiento de la enfermedad de escala poblacional como la mortalidad.

Por otra parte, del estudio riguroso de las poblaciones surgen rasgos distintivos para las regiones comparadas entre sí que refuerzan la necesidad de producir de manera local y autóctona información relativa al carácter y evolución de la patología ^{(10) (11) (12)}. Variaciones en la presentación, morfología y características moleculares de algunos cánceres entre pacientes de diferentes grupos étnicos reflejan disparidades de orden genético, social y económico que pueden afectar en última instancia el comportamiento del tumor y su pronóstico.

Del análisis de nuestra población surge que el promedio de edad al momento del diagnóstico resultó inferior a la media registrada en informes internacionales de países industrializados, y similares a otros reportes de países con características socioeconómicas afines. En Estados Unidos, entre 2010-2014, la media de la edad al momento del diagnostico fue de 62.17 ⁽¹³⁾. En el Reino Unido más de la mitad de los casos de cáncer de mama se diagnostican después de los 65 años. En dos estudios realizados en México la evidencia mostró mayor similitud con nuestros hallazgos: 53.7 años y una mediana de edad de 51 años. ^(14) (15)

El estadio al momento del diagnóstico denota una tendencia alentadora hacia el diagnostico en estadios tempranos comparada con países de características poblacionales similares, países con menores recursos y a informes de alcance nacional ⁽³⁾. Para el Reino Unido la incidencia de Estadios tempranos al momento del diagnóstico es de 79-87% dependiendo del país.  Sólo 6% a 7% son diagnosticados con metástasis ⁽¹⁶⁾. Una realidad diametralmente opuesta a la de algunos países de América Latina donde de manera global predominan las etapas localmente avanzadas con 45.2% del total de los casos y las pacientes en Estadio IV pueden alcanzar el 9% del total ⁽¹⁴⁾. En países con menores recursos que los de esta región los resultados empeoran: un estudio que analizó población Iraquí en comparación con el Reino Unido halló que el Estadio al momento del diagnóstico del I al IV para estas mujeres fue de 12%, 47.5%, 31.9% y 8.6% respectivamente ⁽⁸⁾. La mayoría de nuestras pacientes (62,4%) fueron diagnosticadas en Estadios tempranos y sólo 5,5% (n=56) en Estadio IV.

La frecuencia de presentación de los diversos tipos histológicos se correspondió con la bibliografía internacional consultada. ⁽¹⁸⁾

Los tratamiento realizados, en general, han respondido a los estándares nacionales e internacionales, implementando abordajes diferentes como por ejemplo el de las pacientes Her2/neu positivo y la realización de tratamiento quirúrgico conservador con ganglio centinela en las pacientes con estadios iniciales ⁽¹⁷⁾. Las intervenciones quirúrgicas por Estadio fueron similares a las efectuadas en países desarrollados. El porcentaje de mastectomías efectuadas en las presentaciones tardías coincide con el informado en la actualidad por la American Cancer Society para su región ⁽¹³⁾.

Las tasas de supervivencia relativa a 5 y 10 años fueron similares a las informadas para Estados Unidos y Reino Unido: 91% y 86,6% a 5 años y 86%  y 78% a 10 años respectivamente  ⁽¹³⁾.  En un estudio de 4,902 pacientes mexicanas con cáncer de mama se halló una supervivencia global a cinco años de 83.1% ⁽¹⁴⁾. En cuanto a la supervivencia por Estadios, la Cancer Research UK reportó para el período de 2002-2006: 99% para el Estadio I, 90% para el Estadio II, 60% para el Estadio III y 15% para el Estadio IV ⁽¹⁹⁾. Al analizar la sobrevida en relación con el perfil inmunohistoquímico esta se correlacionó directamente con los grupos reportados como de peor pronóstico en la literatura internacional ⁽⁴⁾.

Nuestro estudio muestra una tendencia intermedia de incidencia, supervivencia global y relativa entre países de recursos económicos más bajos de la región y países desarrollados y una diferencia abismal con la realidad de la enfermedad en países de menores ingresos y que carecen de políticas públicas en materia de salud preventiva y asistencial ⁽⁸⁾.

Debido a la cobertura gratuita y de calidad que el Estado Argentino brinda a su población, probablemente se pueda aspirar a optimizar cada vez más los indicadores de salud en relación a la patología, velando por una accesibilidad homogénea a los servicios en nuestro territorio y una financiación sostenida de parte del Estado.

Para 2010, la provincia de Santa Fe era una de las 9 provincias que se ubicaban por encima de la tasa de mortalidad Nacional por cáncer de mama, siendo esta, a su vez, la segunda más alta de América Latina. El desafío futuro es la reducción efectiva de este indicador, lo que constituye uno de los objetivos generales del Subprograma Nacional de Detección Temprana de Cáncer de Mama creado en el marco del Programa Nacional de Control de Cáncer. ⁽²⁰⁾

Conclusiones

La muerte por cáncer de mama fue más frecuente en las pacientes diagnosticadas a menor edad. Si bien la tasa de supervivencia indica que el peor pronóstico corresponde a las mujeres mayores de 80 años la muerte específicamente causada por cáncer de mama disminuye con la edad al momento del diagnóstico. Las pacientes mayores tienden a fallecer por causas diferentes.

El estadio y el perfil inmunohistoquímico afectaron significativamente la supervivencia siendo el Her2/neu positivo el de mayor impacto negativo en la supervivencia a pesar de los avances en tratamientos y terapias dirigidas.

La supervivencia de las pacientes atendidas por la Unidad de Mama del Servicio de Ginecología del Hospital J.B Iturraspe muestra una tendencia similar a la de los países desarrollados a pesar de que el Estadio al momento del diagnóstico suele ser similar al de países con menos recursos.

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1. Estudiante de medicina - Facultad de Ciencias Médicas – Universidad Nacional del Litoral.
2. Prof. Titular de Tocoginecologia - Facultad de Ciencias Médicas – Universidad Nacional del Litoral. Jefe del Servicio de Ginecología- Htal. J. B. Iturraspe.
3. Bioingeniero. Coordinador de la Unidad de Bioestadística Facultad de Ciencias Médicas – Universidad Nacional del Litoral.
4. Ginecólogo. Unidad Funcional de Mama Servicio de Ginecología Hospital J B Iturraspe.
5. Ginecólogo. Unidad Funcional de Mama Servicio de Ginecología Hospital J B Iturraspe.
6. Ginecólogo. Unidad Funcional de Mama Servicio de Ginecología Hospital J B Iturraspe. 123456Santa Fe, Santa Fe, Argentina

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