Detección de Ganglio Centinela en mujeres con cáncer de cuello y cuerpo uterino.

Autores:
Nigra M¹, Esteban A², Goldsman M², Ferreyra H², Lucchini M²
Sanatorio Allende, Córdoba

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Resumen

Introducción. La biopsia del ganglio centinela es una alternativa para la estadificación ganglionar en el cáncer de cuerpo y cuello uterino que mejora la capacidad para detectar la enfermedad metastásica ganglionar de bajo volumen, minimizando los riesgos y complicaciones de la linfadenectomía.

Objetivos: El propósito de este estudios es identificar la tasa de detección global, la tasa de falsos negativos (TFN) y el valor predictivo negativo (VPN) del ganglio centinela en comparación con la linfadenectomía pélvica en mujeres con diagnóstico de cáncer de cuello y cuerpo uterino estadio I clínico e imagenológico.

Material y métodos. Estudio retrospectivo observacional en el que se evaluaron pacientes con cáncer de cuello uterino y endometrio en estadio I, en las que se realizó biopsia de ganglio centinela con azul patente más aplicación del algoritmo del Memorial y linfadenectomía pélvica.

Resultados. Entre Enero de 2018 y Mayo de 2019 se analizaron 24 pacientes. Se encontraron y extrajeron 61 ganglios centinelas marcados con azul, de los cuales 60 fueron confirmados como ganglios linfáticos en el procesamiento patológico. La tasa de detección global fue de 91.6% (22/24). La tasa de detección del ganglio centinela bilateral fue de 79% (19/24). La sensibilidad para detectar un ganglio centinela positivo fue del 75%, el valor predictivo negativo de 94% y la tasa de falsos negativos fue de 5,5%.

Conclusion: la realización del ganglio centinela con azul patente es una técnica segura y eficaz para la detección de metástasis en pacientes con cáncer de cuello o cuerpo uterino y con menor tasa de complicaciones que la linfadenectomía pélvica.

Introducción

El estado de la enfermedad de los ganglios linfáticos regionales es uno de los factores pronósticos más importantes en todos los tumores sólidos y con frecuencia genera recomendaciones para la quimioterapia y radioterapia adyuvantes después de la resección quirúrgica^1–3.

El uso de la técnica del ganglio linfático centinela más la ultra estadificación podría potencialmente maximizar la identificación de los ganglios positivos, al tiempo que minimiza los riesgos conocidos de la linfadenectomía, incluidos los tiempos quirúrgicos más prolongados, las lesiones intraoperatorias, la pérdida de sangre y el edema linfático^4,5.

Existe evidencia creciente que respalda el papel del ganglio centinela en el cáncer de endometrio. Los estudios publicados han descrito tasas de detección de ganglio centinela tan altas como del 85% al 100%, con tasas de detección bilateral del 60% al 97%^6-11. Memorial Sloan Kettering desarrolló un algoritmo de ganglio centinela que incluye realizar una linfadenectomía pélvica del lado en que no se detecta el ganglio centinela¹². La implementación retrospectiva de este algoritmo resultó en una disminución significativa en su tasa de falsos negativos del 15% al 2% en mujeres con cáncer de endometrio de bajo riesgo. Sobre la base de este y otros estudios, el mapeo del ganglio centinela ha sido reconocido como una opción para la evaluación ganglionar en las guías de National Comprehensive Cancer Network (NCCN) para el cáncer de endometrio en 2014¹³.

El propósito de este ensayo es identificar la tasa de detección global, la tasa de falsos negativos (TFN) y el valor predictivo negativo (VPN) del ganglio centinela en comparación con la linfadenectomía pélvica en mujeres con diagnóstico de cáncer de cuello y cuerpo uterino estadio I clínico e imagenológico.

Material y Métodos

Se realizó un trabajo retrospectivo observacional en el Sanatorio Allende de Nueva Córdoba desde enero 2018 a mayo 2019, en pacientes con diagnóstico de cáncer de cuello y cuerpo uterino que fueron intervenidas en esta institución.

Para la marcación y detección del ganglio centinela se utilizó, azul patente al 1% como única técnica. Se colocó el colorante a nivel cervical en hora 3 y 9, 1 ml superficial y 1 ml profundo. Se realizó la resección del ganglio centinela y posteriormente linfadenectomía pélvica en todas las pacientes. En aquellos casos en donde no se detectó el ganglio centinela, se realizó linfadenectomía pélvica bilateral.

Como criterios de inclusión se tomaron:

Mayores de 18 años
Diagnóstico de cáncer de cuello o cuerpo uterino cualquier histología.
Estadio clínico o imagenológico I
Cirugía con intención curativa
Consentimiento informado

Criterios de exclusión:

Pacientes con antecedentes de linfadenectomía o radiación pélvica
Cáncer cervical o uterino avanzado
Tumor cervical mayor de 2 cm
Insuficiencia hepática o renal
Alergia al azul patente

Los ganglios centinelas se procesaron y clasificaron de acuerdo con una modificación de la estadificación AJCC para los ganglios axilares del cáncer de mama. Si el ganglio centinela era < 5 mm, se partia a la mitad. Si ≥ 5 mm se seccionaba en serie cada 2 mm. Se realizó coloracion de H&E en cada sección. Si era negativo, se preparaba un vidrio adicional teñido con H&E más 2 vidrios adicionales sin teñir que se obtenian a 250 μm del bloque de tejido. Se realizó una tinción de pancitoqueratina cuando el nivel más profundo de H&E fue negativo. Los ganglios centinelas se clasificaron como: 1) metástasico - tumor > 2.0 mm; 2) micrometástasis: agregados de células tumorales entre 0,2 y 2,0 mm; 3) células tumorales aisladas: células tumorales individuales o agregados que son ,< 0.2 mm, o 4) negativos. Si la tinción de pancitoqueratina era positiva pero no se identificaban células tumorales, esto se consideró negativo para metástasis. Los ganglios linfáticos no centinela se informaron como positivos o negativos para metástasis en base a la sección de rutina y el examen de un solo vidrio teñido con H&E según el protocolo estándar.

Se consideraron positivos en la patología final los ganglios linfáticos con células tumorales macroscópicas, microscópicas y aisladas. Al definir un falso negativo, observamos tanto al paciente (objetivo principal) como la técnica de hemi-pelvis. Un paciente fue considerado como falso negativo si tenía biopsia de ganglio centinela bilaterales que fueron negativas y un ganglio linfático no centinela que fue positivo. Cuando evaluamos la técnica con hemipelvis, una hemipelvis se consideró un falso negativo si se realizó una biopsia de ganglio centinela negativa y un ganglio linfático no centinela en el mismo lado de la pelvis que fue positivo.

Utilizamos estadísticas descriptivas para resumir las características demográficas y clínicas de los pacientes. Estimamos la sensibilidad, el valor predictivo negativo y la tasa de falsos negativos con intervalos de confianza binomiales exactos del 95%.

Se operaron un total de 44 paciente, de las cuales se excluyeron 11 pacientes con cáncer de cuello (se realizó linfadenectomía por decisión del cirujano) y 9 pacientes con cáncer de endometrio (7 se realizó linfadenectomía por decisión del cirujano y 2 presentaban ganglios imagenológicamente positivos previo a la cirugía). Se recolectó un total de 24 pacientes, 11 pacientes con diagnóstico de cáncer de endometrio y 13 pacientes con diagnóstico de cáncer de cuello uterino. (Figura 1)

Realizamos 11 anexohisterectomias más ganglio centinela y linfadenectomía por laparoscopia a las pacientes con diagnóstico de cáncer endometrial. (Tabla 1)

En las pacientes con cáncer de cuello uterino se realizó un cono linfadenectomia por videolaparoscopia, 3 traquelectomias radicales por videolaparoscopia, 5 histerectomías radicales por videolaparoscopia y 4 histerectomías radicales abiertas. (Tabla 2)

Se encontraron y extrajeron 61 ganglios centinelas marcados con azul patente de los cuales 60 fueron confirmados como ganglios linfáticos en la biopsia diferida.

La tasa de detección global fue de 91,6% (22/24). La tasa de detección del ganglio centinela bilateral fue de 79% (19/24). En algunos pacientes solo se observó la marcación en una de las hemipelvis, por lo que la tasa de detección en hemipelvis derecha fue de un 87% (21/24) y en la hemipelvis izquierda 83%(20/24).

En 2 pacientes (8.3%), marcaron además ganglio centinela a nivel lumboaórtico (uno en cáncer de endometrio y uno en cáncer de cuello que no marcó en ninguna hemipelvis). Ambos ganglios negativos para malignidad.

La media de ganglios resecados como ganglio centinela fue de 1.7 (rango 1-6) y la media de ganglios resecados como linfadenectomía fue de 16 (rango 7-22). En 18 paciente el ganglio centinela fue negativo coincidiendo con la linfadenectomía, 3 pacientes presentaron ganglio centinela positivo coincidiendo con la linfadenectomía ( 1 ganglio en cada hemipelvis) y solo en 1 paciente el ganglio centinela dio negativo, mientras que la linfadenectomía presento 2/6 ganglios positivos.

Las tablas 2 × 2 que evalúan la eficacia de la biopsia del ganglio centinela solo se muestran en la Tabla 3. Al evaluar la técnica con pacientes, en 19 pacientes se detectó ≥ 1 ganglio centinela. La sensibilidad para detectar un ganglio positivo en una paciente fue de 75%, tasa de falsos negativos 5.5%, el valor predictivo negativo 94%. (Tabla 3A) Al evaluar la eficacia de la biopsia de ganglio centinela por hemipelvis (Tabla 3B): la sensibilidad fue de 85%, tasa de falsos negativos 2.6% y el valor predictivo negativo del 97%.

Tabla

Fig.1 Diagrama de reclutaciento de pacientes

Tabla 1. Caracteristicas demograficas cancer endometrial

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Tabla 2. Caracteristicas demograficas cancer cuello uterino

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Tabla 3. Tasa de deteccion de ganglio centinela por pacientes (A) y por hemipelvis (B).

Tabla 3A: Tasa de deteccion por paciente

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Tabla 3B: Tasa de deteccion por hemipelvis

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Discusión

La afectación de los ganglios linfáticos sigue siendo el factor pronóstico más importante para las mujeres con neoplasia endometrial y cervical. Sin embargo, debido a que la enfermedad en etapa temprana tiene un bajo riesgo de metástasis en los ganglios linfáticos, en las últimas décadas, la técnica del ganglio centinela ha recibido mayor atención porque puede reducir potencialmente la morbilidad asociada con la linfadenectomía pélvica y / o aórtica.

Las últimas investigaciones especulan sobre el posible papel de la metástasis de bajo volumen (ITC o micrometástasis) en los ganglios linfáticos (GC y no GC) que pueden afectar el tratamiento adyuvante y el pronóstico de los pacientes con cáncer cervical y endometrial^14-16.

En consecuencia, la biopsia de ganglio centinela se incorporó recientemente a las guias de la NCCN tanto para el cáncer de cuello uterino como para el endometrial^13,17. La aplicación de un algoritmo de ganglio centinela es esencial para reducir la tasa de falsos negativos de la estadificación quirúrgica ganglionar^12,18.

En nuestro estudio de validación de la tecnica del ganglio centinela en mujeres con cáncer de cuello y cuerpo uterino, la biopsia del ganglio centinela identificó con precisión al 75% de los pacientes con ganglios linfáticos positivos y al 85.7% considerando las hemipelvis. Estos hallazgos apoyan el mapeo del ganglio centinela en el cáncer de cuello y cuerpo uterino y validan el algoritmo de linfadenectomía específica de lado si no se identifica un ganglio centinela.

Los estudios originales que evaluaron la biopsia de ganglio centinela para el cáncer de endometrio incluyeron inyección del colorante en el fondo uterino y en el tumor por histeroscopia^19,20. La inyección de fondo se asoció con tasas de detección de alrededor del 45%²⁰. Se han obtenido datos más prometedores de la inyección histeroscópica peri-tumoral; sin embargo, la facilidad y la viabilidad de esta técnica ha limitado su adopción por muchos centros, incluido el nuestro²¹. Con base en estos factores, decidimos usar una inyección cervical de azul patente al 1%; 1ml tanto superficial como profundo en hora 3 y 9, como se informo en los primeros estudios de ganglio centinela en el cáncer de endometrio²².

Nuestra tasa general de detección de ganglio centinela fue del 91,6%, con una tasa de detección bilateral del 79%, la que fue superior a un metaanálisis reciente de Smith et al. que informo una tasa de detección general del 81% y una tasa de detección bilateral del 50% al compilar datos de 55 estudios publicados sobre la tecnica del ganglio centinela en cáncer de endometrio²³.

En la actualidad, varios autores estudiaron la tasa de detección y la tasa de falsos negativos de las diferentes técnicas de marcación del ganglio centinela en el cáncer ginecológico. Los resultados alentaron el uso y la implementación del verde de indocianina como la principal técnica de marcación^24-25. Estudios como FIRES, realizado en pacientes con cáncer de endometrio muestran una alta tasa de detección del ganglio centinela de 97% de los casos utilizando la técnica con verde de indocianina²⁶. Papadia et al, demostró una tasa de detección similar comparando la utilización de Tecnecio 99 asociado a azul isosulfan, detectando un 97% de los ganglios centinelas en pacientes marcados con tecnecio más azul y un 96% en pacientes marcados con verde de indocianina, mostrando como única diferencia entre las dos técnicas, una mayor tasa de detección bilateral al usar verde de indocianina de un 84% vs un 74%²⁷.Por último, Buda et al evaluó la tasa de detección comparando las tres técnicas y obtuvo una alta tasa de detección del ganglio centinela con cualquiera de las técnicas logrando la mejor tasa de detección de un 100% al usar el verde de indocianina y la menor de un 89% solo usando azul de isosulfan. La mayor tasa de detección de ganglios bilateral fue con indocianina 84% y la más baja con azul 54%²⁸lo cual al comparar esta bibliografía con nuestro estudio es levemente superior cuando se utiliza el verde de indiocianina.

Como debilidad sabemos que este estudio se inició durante la curva de aprendizaje de la tecnica de ganglio centinela para nuestra institución y esto probablemente tuvo un impacto en nuestra tasa de deteccion. Si bien no hay datos publicados que analicen específicamente la curva de aprendizaje para el ganglio centinela en el cáncer de endometrio, anticipamos que con los avances en tecnología y más experiencia, las tasas de detección bilateral para todos los cirujanos mejorarán.

En nuestra institución, solo contamos con la posibilidad de realizar la marcación del ganglio centinela utilizando el azul patente por ahora. Los resultados fueron alentadores, demostrando una alta tasa de detección 91,6% y de detección bilateral de un 79%. Por lo que concluimos que la realización del ganglio centinela con azul patente es una técnica segura y eficaz para la detección de metástasis en pacientes con cáncer de cuello o cuerpo uterino y con menor tasa de complicaciones que la linfadenectomía pélvica.

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