Genotipificación del Test De VPH en el Tamizaje Primario para el Cáncer de Cuello Uterino. ¿Tamizar y Tratar en 16 y 18 Positivos con Citología de Alto Grado?

Autores:
Dres Santiago Orrico¹, Ana Oronel¹, Claudia Federiche¹, Paula Venditti¹, Gustavo Tanús¹, Francisco Gago¹.

Introducción:

El tamizaje primario para el cáncer de cuello uterino con test de VPH ha demostrado tener mayor sensibilidad que los demás métodos de tamizaje. La OMS y la ASCCP recomiendan el tratamiento, sin biopsia confirmatoria, en las pacientes con test de VPH positivo para 16 y 18 y citología de alto grado.

Objetivo:

Analizar, en nuestra experiencia, los resultados de las mujeres con test de VPH 16 y 18 positivos y citología ASC-H+ (ASC-H, AGC, HSIL y Carcinoma invasor) en el tamizaje primario para el cáncer de cuello uterino y establecer el riesgo de lesión CIN 2+, con el fin de verificar la conveniencia de la estrategia de tamizar y tratar en este subgrupo de pacientes, según recomendaciones de la OMS y de la ASCCP.

Material y métodos:

En un trabajo prospectivo de casos, se estudiaron 3685 test de VPH realizados como tamizaje primario para el cáncer de cuello uterino realizados en el sector de salud pública de la provincia de Mendoza desde Marzo de 2022 (fecha inicio de las tomas) a 01 de Julio de 2022. Los test de VPH se realizaron con sistema COBAS 4800 PCR real time. La técnica identifica 14 genotipos de alto riesgo y reporta individualmente los genotipos 16 y 18. Se realizó triage con citología en todos los casos positivos. Fueron derivadas a colposcopía y eventual biopsia las pacientes no 16/18 positivas con citología ASC+ y todas las 16/18 positivas, independientemente de su citología. Se analizaron los resultados histológicos de pacientes con VPH 16/18 positivo y citología ASC-H+.

Resultados:

Del total de test realizados (3.685), 3025 dieron resultados negativos (82 %), 629 dieron positivos (17 %) para VPH en general y 31 no concluyentes (0,84 %). Positivos para no 16/18 = 443 (12,02 %), positivos para 16 = 143 (3,88 %), positivos para 18 = 41 (1,11 %), positivo 16 y 18 = 2 (0,05 %). Se analizaron 30 biopsias bajo control colposcópico de pacientes VPH 16/18 positivas, con citología ASC-H+, con los siguientes resultados: CIN 2+ = 26 (Valor Predictivo Positivo del 0,86) (incluye 2 invasores), CIN 1 = 2, insatisfactorio = 1 y negativo = 1.

Conclusiones:

En nuestra experiencia los genotipos 16 y 18 positivos con citología ASC-H+, tuvieron una altísima correlación con patología CIN 2+ (VPP= 0,86 ). Distinguir los subtipos de mayor riesgo, asociados al triage con citología, mejora la calidad del tamizaje y nos posibilitaría la reducción de tiempos entre el tamizaje y el tratamiento a través de la estrategia de tamizar y tratar en este subgrupo de pacientes. Más estudios se necesitan para evaluar la factibilidad de esta estrategia.

Introducción:

El cáncer cérvicouterino (CCU) es uno de los cánceres con la mortalidad más alta en el mundo. Unas 604.000 mujeres fueron diagnosticadas con cáncer de cuello uterino en el mundo en 2020, 342.000 de ellas murieron como consecuencia de la enfermedad (1)

En el año 2012 más de 83.000 mujeres fueron diagnosticadas de CCU y casi 36.000 fallecieron por esta enfermedad en el continente Americano (2). Si se mantienen las tendencias actuales, el número de muertes en América aumentará en un 45% para el año 2030. En la Argentina se diagnostican alrededor de 4.500 casos nuevos por año y mueren 2.300 mujeres por esta enfermedad (3). En Mendoza mueren por año aproximadamente 70 mujeres y aparecen alrededor de 200 casos nuevos (4). La mayoría de las mujeres que padecen cáncer cervicouterino, son de bajo nivel socioeconómico, jefas de hogar con muchos hijos a cargo, por lo que esta pérdida, además del impacto en la mortalidad per se, genera personas en situación de calle, esta situación aumenta la pobreza de la población en general. Si bien la Provincia de Mendoza, se ha mantenido dentro de las Provincias con tasas de mortalidad más bajas del Argentina (5), todavía se mantiene casi tres veces mayor que los países de mayor desarrollo socioeconómico.

La citología, acompañada o no de colposcopía, ha sido el gold standard del tamizaje para cáncer de cuello uterino. Los problemas de la citología incluyen la moderada sensibilidad del método (6), lo que hace que deba repetirse anualmente y las deficiencias del mismo, esto es la cantidad de preparados insatisfactorios para su lectura.

La OMS propuso en 2020, la estrategia del 90-70-90 para eliminar el cáncer cervicouterino como problema de salud pública, el cual incluye aplicar el test de VPH al menos al 70 % de la población entre 30 y 65 años y que por lo menos el 90 % de los casos positivos terminen en tratamiento (7). Asimismo, comparado con el PAP, el test de VPH demostró salvar vidas y ser costo-ahorrativo en nuestro país, según INFORME DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS SANITARIAS N° 11 (8).

Por estos motivos y debido a las ventajas que tiene el tamizaje con test de VPH sobre la citología, comenzamos a implementar, a partir de Marzo de 2022, en la Provincia de Mendoza, para el sector público de salud, la genotipificación con test de VPH para el tamizaje primario del cáncer de cuello uterino.

El número de mujeres a tamizar en toda la Provincia de Mendoza, entre 30 y 65 años, calculando el 40 % que no tiene cobertura de salud privada es de 159 mil aproximadamente.

Se confeccionaron guías de implementación y conducta ante el test de VPH como tamizaje primario, que se publicaron en edición impresa y en la página del Programa www,pap.mendoza.gov.ar (7). Se capacitaron a los efectores de salud pública de la Provincia y se reorganizó la red de referencia y contrareferencia de los diferentes centros de salud y hospitales.

El grupo etario de aplicación del test de VPH fue entre los 30 y los 65 años.

Objetivo:

Material y métodos:

En un trabajo prospectivo de casos, se estudiaron 3685 test de VPH realizados como tamizaje primario para el cáncer de cuello uterino realizados en el sector de salud pública de la provincia de Mendoza desde Marzo de 2022 (fecha inicio de las tomas) a 01 de Julio de 2022. Los datos fueron extraídos de la base de datos del Programa de Prevención y Detección Precoz del Cáncer de Cuello Uterino y Mama. Ministerio de Salud. Mendoza. Los test de VPH se realizaron con sistema COBAS 4800 PCR real time. La técnica identifica 14 genotipos de alto riesgo y reporta individualmente los genotipos 16 y 18. Se realizó triage con citología en todos los casos positivos. Fueron derivadas a colposcopía y eventual biopsia las pacientes no 16/18 positivas con cualquier citología anormal (ASC +) y todas las 16/18 positivas independientemente del resultado de la citología. Se analizaron los resultados histológicos de pacientes con VPH 16/18 positivo y citología de alto grado (ASC-H+).

Resultados:

Del total de test realizados (3.685), 3025 dieron resultados negativos (82 %), 629 dieron positivos para VPH en general (17 %) y 31 no concluyentes (0,84 %) (Gráfico 1).

De los 629 positivos en general, obtuvimos: positivos para no 16/18 = 443 (70 %), positivos para 16 = 143 (23 %), positivos para 18 = 41 (7 %), (Gráfico 2).

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Gráfico 1

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Gráfico 2

De un total de 184 test de VPH positivos para 16/18, la citología correspondiente fue:

Sin citología (por diferentes razones no se obtuvo): 14, insatisfactorios: 4, negativos: 66, ASCUS: 28, LSIL: 18, ASC-H: 16, HSIL: 35, sospecha de invasión: 3 (Tabla 1).

Sin citología	Insatisfactorios	Negativos	ASCUS	LSIL	ASC-H	HSIL	Invasor
14	4	66	28	18	16	35	3

Tabla 1.

De las 54 mujeres que cumplían con los requisitos (test de VPH positivo para 16/18 con citología ASC-H +), analizamos a 30 con biopsia guiada por colposcopía y legrado endocervical. Las demás pacientes se encuentran en espera de diagnóstico al momento de finalizar el trabajo.

Obtuvimos los siguientes resultados: CIN 2+ = 26 (Valor Predictivo Positivo del 0,86) (incluye 2 invasores), CIN 1 = 2, insatisfactorio = 1 y negativo = 1 (tabla 2).

Biopsias cervicales de test de VPH 16/18 positivos con citología ASC-H +	CIN 2 +	VPP para CIN 2 +
N = 30	26 de 30	0,86 %

Tabla 2.

Discusión:

El objetivo principal del tamizaje en la prevención del cáncer de cuello uterino, es la detección de pacientes en riesgo de desarrollar la enfermedad y a través de la destrucción o escisión de lesiones precancerosas (CIN 2, CIN 3, AIS), lograr prevenir el desarrollo del cáncer invasor. En estudios de CIN 3 no tratado, el riesgo a largo plazo de desarrollar el cáncer invasor llegó al 30% (9).

La OMS propone, dentro del Manual “Incorporación de la prueba del virus del papiloma humano en programas de prevención de cáncer cervicouterino.”, en el capítulo MANEJO DE MUJERES CON RESULTADO POSITIVO DE PRUEBA DE VPH, varias estrategias que se pueden usar para manejar a las mujeres con resultados positivos en la prueba del VPH (10). Las decisiones deben tomarse en base a una evaluación de la capacidad del sistema de salud, los recursos humanos y financieros disponibles y otros factores contextuales. Además, las estrategias seleccionadas deben tener en cuenta el número de visitas que tendrán que realizar las mujeres. Completar el proceso de cribado y tratamiento, puede suponer un mayor número de visitas y una mayor pérdida de mujeres y aumentar los costos del programa.

Para que la prevención del cáncer cervicouterino sea eficaz, el tamizaje positivo debe vincularse con un tratamiento eficaz. La OMS ha propuesto, en base a la evidencia científica, dos opciones de vinculación del tamizaje y el tratamiento de las lesiones precancerosas del cuello uterino:

Tamizaje, diagnóstico y tratamiento:

Este enfoque consiste en realizar una prueba de tamizaje y dar seguimiento al resultado positivo (test de VPH con o sin citología), utilizando la colposcopia con biopsia para confirmar histológicamente el diagnóstico preneoplásico. El tratamiento dependerá luego de los resultados de la confirmación histológica. Por ejemplo, si se ha confirmado histológicamente un CIN2+, la mujer recibe tratamiento y si en la histología se encuentra un cáncer invasor, se la deriva a un hospital de atención terciaria.

Tamizaje y tratamiento:

El agregado de un paso diagnóstico después del tamizaje, antes del tratamiento de las

lesiones preneoplásicas, puede dar lugar a la pérdida de numerosas pacientes que no

regresarán para el seguimiento porque se requieren visitas adicionales y un intervalo de

tiempo más largo entre el tamizaje y el tratamiento. A fin de reducir esas pérdidas para

el seguimiento, se ha desarrollado el enfoque de tamizaje y tratamiento, estrategia que se está adoptando cada vez más en todo el mundo.

El enfoque de tamizaje y tratamiento utiliza la prueba de VPH positivo para 16/18 solo o con citología HSIL, ASC-H y AGC+.

El enfoque de tamizaje y tratamiento elimina las visitas y el tiempo adicionales requeridos para el paso diagnóstico.

Una limitación del enfoque de tamizaje y tratamiento es que la falta de un paso diagnóstico puede dar lugar a falsos resultados positivos y a tratamientos innecesarios. Sin embargo, las preocupaciones por el tratamiento innecesario se deben sopesar con la baja de la morbilidad, posibilitada por el beneficio general de conseguir mayores tasas de tratamiento. La decisión de realizar tamizaje y tratamiento deberá ser ejecutada en centros de complejidad secundaria (con todo el equipamiento requerido para realizarlo bajo control colposcópico y capaz de resolver posibles complicaciones).

Las Guías de Consenso de la Asociación Americana de Patología del Tracto Inferior y Colposcopía del 2019 (11), también recomiendan un enfoque similar. Las recomendaciones se basan en el riesgo, no en los resultados. Las tablas de estimaciones de riesgo para posibles combinaciones de resultados de la prueba de detección con test de VPH, se han generado a partir de una cohorte prospectiva longitudinal de más de 1,5 millones de pacientes seguidos durante más de una década . Los trabajos de Khan y col (12), nos dicen que el riesgo de tener o desarrollar neoplasia intraepitelial cervical ( CIN ) de grado 3 o superior (CIN3 +) se puede estratificar en función de los resultados de la genotipificación parcial en una prueba de VPH. Las tasas de incidencia acumulada ( CIR ) de CIN3 +, incluido el cáncer, durante un período de 10 años son:

17.2% para mujeres con resultado positivo en la prueba del VPH oncogénico (tipo 16)

13,6% para mujeres con resultado positivo en la prueba del VPH oncogénico (tipo 18)

3% para mujeres con resultado positivo en la prueba del VPH oncogénico (no 16/18)

0,8% para mujeres en las que no se detecta el VPH oncogénico.

Si a estos datos les sumamos el resultado del triage con citología, que tiene alta especificidad, el riego de CIN 3+ aumenta de forma importante en los casos de citología positiva.

Dentro de esas recomendaciones, en pacientes no embarazadas, de 25 años o más, se prefiere tratamiento acelerado, es decir, no precedido de una biopsia de confirmación, cuando el riesgo inmediato de CIN 3+ es ≥60% y es aceptable para aquellos con riesgos entre el 25% y el 60%. Esta situación se produce cuando el test de VPH es positivo para 16/18 y la citología es de alto grado (son CIN 3+ en 49% a 75% de los casos). Se prefiere que las pacientes con riesgos iguales o superiores a este umbral reciban tratamiento acelerado a menos que estén embarazadas, sean menores de 25 años o tengan inquietudes sobre los posibles efectos del tratamiento en los resultados de futuros embarazos que superen las preocupaciones sobre el cáncer

En nuestro trabajo contemplamos el riesgo de CIN 2+ para pacientes con test de VPH positivo no 16/18 y no del CIN 3+, en consonancia con los trabajos que históricamente han tomado este parámetro como decisorio de necesidad de tratamiento.

No debe confundirse la estrategia de tamizar y tratar (screening and treat) que propone este trabajo, con la estrategia ver y tratar (see and treat). En esta última se usa la colposcopía o la inspección con ácido acético con o sin citología y se decide el tratamiento inmediato, conducta que genera gran cantidad de tratamientos innecesarios. Cuando partimos de una genotipificación positiva para 16/18, aunado a una citología de alto grado, el valor predictivo positivo se asemeja al de la biopsia guiada colposcopicamente, por lo que los falsos positivos y por consiguiente los tratamientos innecesarios, se reducen drásticamente.

La estrategia de tamizar y tratar contempla dos contraindicaciones absolutas: embarazo y sospecha de invasión. Estas son las causas por las que esta conducta debería ser realizada en centros capacitados y con los recursos necesarios para poder hacer el tratamiento bajo control colposcópico y resolver posibles complicaciones.

Conclusiones:

En nuestra experiencia los genotipos 16 y 18 positivos con citología ASC-H+, tuvieron una altísima correlación con patología CIN 2+ (VPP= 0,86 ). Distinguir los subtipos de mayor riesgo, asociados al triage con citología, mejora la calidad del tamizaje y nos posibilitaría la reducción de tiempos entre el tamizaje y el tratamiento a través de la estrategia de tamizar y tratar en este subgrupo de pacientes. La estrategia de tamizar y tratar, podría convertirse en la llave para disminuír rápidamente el cáncer de cuello uterino, sobre todo en el ámbito de la salud pública en nuestro país. Más estudios se necesitan para evaluar la factibilidad de esta estrategia.

Bibliografia:

El cáncer cervicouterino es prevenible, la OMS llama hacer historia eliminándolo, on line https://news.un.org › story › 2022/01.
Directrices de la OMS sobre detección y tratamiento de las lesiones precancerosas para la prevención del cáncer cervicouterino. Washington, DC: OPS, 2014.
Instituto Nacional del Cáncer, Programa Nacional de Prevención de Cáncer Cervicouterino, Ministerio de Salud de la Nación, Argentina, on line 2022.
Infosalud,Departamento de Bioestadística, Registro de Defunciones, Ministerio de Salud, Desarrollo Social y deportes, Provincia de Mendoza, 2022.
SIVER/INC–Ministerio de Salud de la Nación en base a registros de mortalidad de la DEIS-Argentina, 2014.
Cervical Cancer Screening for Individuals at Average Risk: 2020 Guideline Update from the American Cancer Society.
Guías para la implementación del test de VPH como tamizaje primario para el cáncer de cuello uterino en la Provincia de Mendoza, on line en www.pap.mendoza.gov.ar.
INFORME DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS SANITARIAS N° 11 . Test de VPH en estrategia de screening primario para detección de cáncer cervicouterino.(CONETEC/MSAL) publicado en Marzo de 2021.
McCredie MRE, Sharples KJ, Paul C, et al. Natural history of cervical neoplasia and risk of invasive cancer in women with cervical intraepithelial neoplasia 3: a retrospective cohort study. Lancet Oncol 2008.
Integrating HPV testing in cervical cancer screening program: a manual for program managers. Pan American Health Organization Washington, D.C. : PAHO, 2016.
2019 ASCCP Risk-Based Management Consensus Guidelines for Abnormal Cervical Cancer Screening Tests and Cancer Precursors Rebecca B. Perkins y col. J Low Genit Tract Dis 2020;24: 102–131.
The elevated 10-year risk of cervical precancer and cancer in women with human papillomavirus (HPV) type 16 or 18 and the possible utility of type-specific HPV testing in clinical practice Michelle J Khan J Natl Cancer Inst . 2005 Jul 20;