Autores:
Contino Storz F ,Cibert A., Jousse F., Maquieira J., Russo, D., Palma F., Beruti E., Fregonese R., Allegrotti H.,Gonzalez Bernal, M. Moren JM ⁽¹⁾

Introducción

En el embrión humano, el cierre del tubo neural se completa aproximadamente entre los 21 - 28 días de gestación, los defectos de este proceso (DTN: defectos del Tubo Neural) constituyen un grupo de anomalías congénitas graves vinculadas a una alta morbimortalidad durante el período perinatal, así como a considerables niveles de discapacidad a largo plazo, lo que conlleva importantes costos emocionales, psicológicos y económicos [1,2].

Dentro de la categoría de defectos del cierre del tubo neural, la espina bífida se caracteriza por la falta de cierre adecuado del arco vertebral, lo que conlleva a la exposición de la médula espinal, las raíces nerviosas y las membranas que la rodean a través de una abertura en la columna vertebral del feto en desarrollo con el consecuente daño de las estructuras nerviosas involucradas.

Existen varios tipos de espina bífida, siendo el mielomeningocele (MMC) el más común, en el que la médula espinal y las membranas que la rodean protruyen hacia fuera de la columna vertebral formando una bolsa. Otras formas incluyen la espina bífida oculta, que generalmente presenta anomalías menos evidentes y puede no manifestar síntomas graves. Si bien en algunos casos puede asociarse a otras malformaciones o ser parte de síndromes genéticos, el 80% de los casos de espina bífida son aislados y si bien se ha asociado a déficit de ácido fólico hay un 30% que se produce aún con la suplementación adecuada.

En nuestro país el MMC presenta una prevalencia sostenida, afectando a aproximadamente 1 de cada 2000 recién nacidos [3]. Datos oficiales muestran que esta patología figura entre las diez principales causas de mortalidad neonatal [4] y se asocia con una considerable morbilidad, incluyendo hidrocefalia (presente en el 80% de los casos) [5], diversos grados de parálisis en las extremidades inferiores, dependiendo de la ubicación de la malformación vertebral, e incontinencia mixta,(infeccion urinaria) que afecta a entre el 50% y el 90% de los pacientes [6]. Durante la primera infancia, la tasa de mortalidad puede alcanzar el 35% en pacientes que presentan síntomas de disfunción del tronco del encéfalo secundaria a malformación de Chiari II [7].

A pesar de los avances recientes en técnicas menos invasivas , la derivación ventriculoperitoneal (DVP), con todos los problemas asociados, como infecciones y disfunción de la válvula, sigue siendo el pilar del tratamiento en los recién nacidos que desarrollan hidrocefalia.

Los estudios a largo plazo indican que, a los 30 años, la mayoría de los pacientes más gravemente afectados han fallecido. Los principales factores predictores de morbimortalidad son el déficit neurológico en la infancia y el historial de DVP [8]. Aproximadamente el 70% de las personas afectadas tienen un coeficiente intelectual superior a 80, pero solo el 37% puede llevar una vida independiente en la edad adulta, y un tercio requiere cuidados diarios [8]. El costo económico de atender a estos pacientes es considerable. Una estimación sugiere que los gastos médicos directos adicionales en los Estados Unidos durante el primer año de vida de un niño con espina bífida en comparación con uno sin la enfermedad ascienden a 52,415 dólares, y se acumulan 560,000 dólares a lo largo de toda la vida [9,10].

Desde principios de la década del 90 surge la idea de la reparación intrauterina, los primeros intentos de se realizaron mediante un enfoque endoscópico [11], pero esta técnica resultó insatisfactoria y se abandonó rápidamente. En 1997, se llevan a cabo las primeras reparaciones a útero abierto de un mielomeningocele en la Universidad de Vanderbilt [12] y en el Hospital de Niños de Filadelfia (CHOP) [13]. La experiencia inicial en estas instituciones sugirió que, en comparación con los niños tratados después del nacimiento, aquellos que se sometieron a la cirugía antes de nacer tenían una menor incidencia de herniación rombencefálica al nacer [14,15], y que este ascenso de las estructuras en la fosa posterior se podía observar en resonancias magnéticas fetales realizadas en las tres semanas posteriores a la cirugía.

Sin embargo, fue en febrero de 2011 que se publicó el estudio controlado aleatorizado MOMS, que se realizó en tres centros de los Estados Unidos, el cual confirmó que la cirugía fetal puede reducir en un 50% la necesidad de realizar DVP después del nacimiento (40% frente al 82%, P < 0.01) y duplicar la probabilidad de que los niños caminen de forma independiente sin necesidad de órtesis a los 30 meses de vida postnatal (42% frente al 21%, P < 0.01). No obstante, estos beneficios se asocian con un mayor riesgo de parto prematuro (edad gestacional media al nacer de 34.1 semanas frente a 37.3 semanas) y una mayor morbilidad materna (como dehiscencia de la cicatriz uterina o necesidad de transfusiones poscesárea, entre otros) [16]. Desde 2011 en adelante la cirugía de reparación intrauterina se dispersó a nivel mundial, hoy varios centros del mundo la realizan con los mismos o mejores resultados que los inicialmente publicados.

Luego de realizar un entrenamiento intensivo en modelos animales en centros de Europa y Estados Unidos entre los años 2010 y 2014, el Programa de Cirugía Fetal del Hospital Universitario Austral, comenzó a ofrecer esta intervención a un grupo seleccionado de pacientes con disrafias espinales abiertas desde marzo de 2015

Objetivos

Describir nuestros resultados obstétricos, perinatales y a largo plazo en una cohorte de pacientes sometida a cirugía intrauterina abierta para reparación de la disrafia fetal y compararlos con los resultados descriptos por MoMs

Diseño

Estudio retrospectivo de 102 casos de fetos con disrafias espinales abiertas con evaluación y tratamiento prenatal en nuestra unidad entre marzo de 2015 y diciembre de 2023.

Criterios de Elegibilidad

Los criterios de inclusión de pacientes candidatos a cirugia intrauterina fueron: embarazo único, edad gestacional de 24 a 27 semanas, mielomeningocele con el límite superior ubicado entre T1 y S1, evidencia de hernia del rombencéfalo, cariotipo normal, edad materna de 18 años o más y posibilidad de permanecer cerca del institución después de realizada la cirugía.

Los criterios de exclusión fueron: embarazo multiple, anomalía fetal no relacionada con mielomeningocele, riesgo de parto prematuro (longitud cervical < percentil 5 medida por ecografía transvaginal o parto prematuro previo), desprendimiento de placenta, cifosis grave (ángulo de Cobb mayor a 30 grados), índice de masa corporal de 35 o más, contraindicación para cirugía o anestesia general (como útero arqueado o bicorne, resección de miomectomía mayor o cirugía fetal previa), condiciones maternas que constituyen un riesgo adicional para la salud materna o fetal (VIH, hepatitis B o C positiva, diabetes e hipertensión mal controladas); Aloinmunización Rh/Kell materno-fetal o trombocitopenia aloinmune fetal neonatal y limitaciones psicosociales maternas.

La técnica de cirugía fetal fue similar a la descripta en el MOMS TRIAL (ref 16) con algunas modificaciones como se describió en nuestro reporte inicial de casos publicado en 2018.(17) Las principales diferencias son la apertura uterina con pinza bipolar, el cierre de la histerorrafia en tres planos y la utilización de mini o microhisterectomia (entre 20-35 mm).

No hubo pérdidas en el seguimiento de los pacientes.

Los datos se obtuvieron de los procedimientos y de las visitas realizadas en los controles post-nacimiento realizados en la Clínica multidisciplinaria de seguimiento postnatal de Mielomeningocele del HUA. En los casos en los que el seguimiento se realizó fuera de la Institución nos contactamos con los padres para obtener la información.

Para la evaluación de los resultados se analizaron las siguientes variables:

1. Maternas/ obstétricas

Edad gestacional de cirugía,
Complicaciones Maternas intra/ perioperatorias severas
Tiempo quirúrgico
Tiempo de Internación
RPM
Corioamnionitis
Dehiscencia de cicatriz / Rotura uterina
Embarazo posterior y resultados

2. Perinatales

Edad gestacional al nacer
Muerte fetal o neonatal,
Necesidad de cierre cutáneo postnatal inmediato
Complicaciones neonatales Evolución del Chiari II

3. Resultados a mediano y largo plazo

Necesidad de tratamiento de la hidrocefalia hasta la publicación de éste artículo con colocación de derivación ventrículo peritoneal (DVP) o tercer ventrículostomía endoscópica (TVE),
Diferencia entre el nivel funcional evaluado pre y post natal
Deambulación a 30 meses

Análisis Estadístico

Los datos fueron analizados utilizando el paquete estadístico Wizard versión 2.2 (2013- 2020 © Evan Miller) y Stata 18.0 (StataCorp, Texas, EE.UU.). Se calcularon estadísticas descriptivas, incluyendo medias, desviaciones estándar (DE), medianas y rangos intercuartílicos (RIC) para todas las variables. La normalidad de la distribución de los datos se evaluó mediante la prueba de Shapiro-Wilk.

Las comparaciones entre grupos para variables continuas se realizaron utilizando la prueba t de Student o la prueba U de Mann-Whitney, dependiendo de la normalidad de los datos. Las variables categóricas se compararon utilizando la prueba de Chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher cuando fue apropiado. Se consideró estadísticamente significativo un valor p de menos de 0.05.

Resultados

Desde marzo 2015 a diciembre de 2023 se realizaron 102 cirugías intrauterinas abiertas para la reparación de MMC.

La edad materna media al momento de la intervención fue de 31,5(+/- 1,2) años. Con un IMC promedio de 24,6. La cirugía fetal se realizó a una edad gestacional media de 26.1 semanas. Con un 60% de las pacientes EG > 26 sem.

El tiempo quirúrgico medio fue de 122 minutos ( rango de 80-187min )con tendencia descendente, dependiente de la curva de aprendizaje y actualmente del tipo de lesión.

El tamaño de la histerotomía ha ido disminuyendo con el tiempo, con un rango que va desde los 90mm a los 20 mm , el promedio de las últimas 30 cirugías es de 29.8 mm . Del total a la fecha , el 55% de las histerotomías fueron menores a 35mm un y 21.6% de 25mm o menos (microhisterotomia)

Foto A: histerotomia de 10cm       Foto B: Histerotomia de 3cm.

El tiempo medio de internación materna fue de 5,3 días (rango 3-30 ).
No hubo complicaciones obstétricas severas como Rotura Uterina, ni muerte materna.

3 pacientes (3.1%) presentaron DPPNI. Un 33.3 % (34/102) de las pacientes experimentó rotura prematura de membranas. Una paciente presentó RCIU y Preeclampsia severa que determinó la finalización del embarazo a las 30,2 sem.

Una paciente experimentó dolor abdominal moderado y oligoamnios crónico en el post operatorio que determinó la finalización a las 36.2 semanas, en la cesárea se identificó la presencia de una fístula uterina a cavidad abdominal que explicaba la sintomatología.

Las complicaciones maternas perioperatorias se describen en la siguiente tabla:

Tabla 1: Complicaciones perioperatorias

Con respecto al tipo de lesión, el 70 % fueron de tipo mielomeningocele y un 30% fueron raquisquisis. Durante las cirugías, debido a las características de las lesiones, en 17 de los 102 pacientes fue necesario realizar descargas laterales para poder proceder al cierre de la lesión, y en 11 pacientes se debió utilizar implante de duramadre (Duragen®).

La edad gestacional media al nacimiento fue de 34.9 +/- 0.5. Con un 7% de pacientes con menos de 30 semanas. El promedio de días al nacimiento post cirugía fue de 60.4 días (3-86).

La sobrevida perinatal fue del 98% (100/102). Hubo una muerte fetal secundaria a una banda amniótica involucrando al cordón umbilical a los 60 días de la cirugía (semana 34 de gestación) la segunda muerte fetal fue secundaria a desprendimiento placentario a las 27.2 sem. No registramos muertes postnatales.

Al nacimiento, la necesidad de cierre cutáneo postnatal fue de 4% (4/100), esta necesidad se vio asociada con aquellos pacientes en los que había sido necesaria la utilización de Duragen o que habían tenido descargas laterales por las características de la lesión (3 de 4 pacientes). El resto de los casos (96%) tuvo una cicatrización cutánea normal.

En el seguimiento aquellos pacientes con más de seis meses (94) el 69 % (65/94) no requirió ningún tratamiento para la hidrocefalia.

De los 29 pacientes que requirieron tratamiento por la hidrocefalia, el 34% pudo resolverse mediante tercer ventriculostomia (11/29), mientras que en el 75% restante se realizó derivación ventriculoperitoneal. De estos niños, el 76% requirió tratamiento de la hidrocefalia antes de los 6 meses de vida.

El nivel funcional motor al nacimiento fue mejor que el nivel anatómico prenatal en 30% de los casos.

En aquellos pacientes que alcanzaron los 30 meses, el 80% (49/61) deambula con o sin asistencia (ortesis)

Al día de la fecha 13 mujeres (13%) han tenido embarazos luego de la cirugía de reparación de MMC. 3 de ellas fueron abortos espontaneos, el resto continuo con el embarazo y tuvo nacimientos a termino sin complicaciones (99% cesareas y 1% parto)

En la tabla 2, se detallan los resultados comparados con los resultados fetales de los pacientes del estudio MOMS trial. Las diferencias estadísticamente significativas fueron bradicardia durante reparación fetal: HUA 0, MOMS 8 (p<0,01). Pacientes con edad gestacional al nacer mayor a 37 semanas HUA 38%, MOMS 16% (p 0,01). Dehiscencia del sitio reparado HUA 4%, MOMS 13% (p 0,02). Síndrome de distrés respiratorio HUA 14.3%, MOMS 20,8% (p 0.05). Deformidad del pie HUA 26%, MOMS 50% (p< 0,001)

Tabla 2: Comparación de resultados perinatales cohorte HUA vs. MOMS Trial

Conclusiones

El presente estudio no solo confirma en forma detallada los beneficios de la cirugía prenatal del MMC expuestos por el estudio original Moms sino que además también exhibe mejoras ostensibles de estos resultados en casi todas las variables consideradas.

Esto es así, pensamos, debido esencialmente a los cambios de la técnica quirúrgica original así como a los sensibles cambios en las técnicas anestésicas que hemos desarrollado desde el Programa de Cirugía Fetal del Hospital Universitario Austral casi desde el inicio.

Tal como se expresó, hemos venido reduciendo las incisiones uterinas a su mínima expresión, lo que se conoce como mini o micro histerotomías, según el caso.

La menor histeromorbilidad también se ha traducido en mayores edades gestacionales y mejores resultados obstétricos en embarazos subsiguientes. Todo lo expuesto aquí redundó en un evidente beneficio en la calidad de vida de los pacientes, y muy seguramente también en la expectativa de vida, pero además en una considerable reducción de los costos de la salud.

De todo lo expuesto aquí concluimos que, siguiendo los criterios de inclusión y exclusión expresados, nuestros resultados confirman que la cirugía fetal constituye actualmente sin duda alguna el abordaje gold standard para el tratamiento del MMC.

Referencias.

1. Botto LD, Moore CA, Khoury MJ, Erickson JD. Neural-tube defects. N Engl J Med 1999;341:1509-19.
2. Yi Y, Lindemann M, Collins A, Snowball C. Economic burden of neural tube defects and impact of prevention with folic acid: A literature review. Eur J Pediatr 2011; 170: 1391-400
3. Anual Report RENAC 2017. Epidemiological analysis of congenital anomalies in neonates registered during 2019 in the Argentinean Republic. Available from http://www.msal.gov.ar/congenitas/material‐equipos‐de‐salud/ [Last accessed on 2018 Apr 24].
4. Vital Statistics. Basic Information, Argentina. Year 2015. Series 5, Number 59. Buenos Aires, December 2015. Vol 59. Ministry of Health. Available from: http://www.deis.gov.ar. [Last accessed on 2018 Apr 24.]
5. Rintoul NE, Sutton LN, Hubbard AM, Cohen B, Melchionni J, Pasquariello PS, et al. A new look at myelomeningoceles: Functional level, vertebral level, shunting, and the implications for fetal intervention. Pediatrics 2002;109:409-
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8. Oakeshott P, Hunt GM. Long‐term outcome in open spina bifida. Br J Gen Pract 2003;53:632-6.
9. Grosse Scott D, Ouyang L, Collins JS, Green D, Dean JH, Stevenson RE. Economic evaluation of a neural tube defect recurrence-prevention program. Am J Prev Med 2008;35:572-7.
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17. Fetal surgery for myelomenigocele: obstetric evolution and short term perninat outcomes of cohort of 21cases. November 2018. Surgery neurological international. Authors: Etchegaray.E; Russo, R; Palma, F; DeRosa, R;, Beruti, E; Fregonese, R; Allegrotti,H; Contino Storz,F; Cibet, A.Marchionatti, S; Musante,G.

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⁽¹⁾ Programa de cirugía fetal, Unidad de Medicina Fetal, Servicio de Obstetricia, Hospital Universitario Austral, Argentina

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