Análisis Comparativo de 3.997 Estudios Genéticos de Cáncer Hereditario. Individuos Sanos con Antecedentes Oncológicos vs Casos Afectados.
Autores:
Ratto C, Hirst M, González Gabelloni V, Rodriguez A, Petracchi F. (1)
Introducción
En los últimos años, los estudios genéticos para cáncer hereditario han ido en aumento. Sin embargo, todavía no se estudian todos los pacientes que deberían. La posibilidad de realizar estudio genético redunda en un mejor screening, eventual tratamiento y asesoramiento personalizado a familiares. La indicación ideal es estudiar al individuo con cáncer de la familia pero no siempre es posible, por diferentes razones: fallecimiento, falta de información de médicos y pacientes, resistencia a los estudios genéticos, o falta de cobertura. En estos casos, los familiares pueden concurrir a consulta y ser estudiados, teniendo en cuenta las limitaciones de hacer estudios genéticos en individuos sanos, ya que los resultados pueden no ser concluyentes.
Objetivo
Analizar los resultados de los estudios moleculares realizados en pacientes sanos con sospecha clínica de síndrome de cáncer hereditario por sus antecedentes familiares, que denominamos caso índice inadecuado (CII), en comparación con aquellos pacientes con sospecha clínica de síndrome de cáncer hereditario por presentar antecedentes oncológicos personales, denominado caso índice adecuado (CIA).
Material y métodos
Tipo de estudio: Estudio retrospectivo observacional y analítico.
Población y lugar: Se incluyeron 3997 pacientes que consultaron a la Sección de Genética Médica de CEMIC Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas “Norberto Quirno”, Buenos Aires, Argentina entre Enero 2012 - diciembre 2023. Se evaluaron consultas de asesoramiento genético oncológico. Se asesoró acerca de los beneficios, limitaciones y resultados de los estudios moleculares. Se indicó estudio genético exclusivamente a los pacientes que cumplían criterios según guías actualizadas de NCCN.
Se definió caso índice adecuado (CIA): individuos con cáncer, y caso índice inadecuado (CII): individuos sanos con antecedentes familiares.
Se analizó: realización de estudio, resultados positivos y variantes de significado incierto (VUS).
Los casos se buscaron en la base de datos de estudios moleculares oncológicos de la sección, que se registran diariamente, y se completó la información a partir de las historias clínicas de dichos casos.
Análisis estadístico: Se expresarán con porcentaje (%) las variables categóricas. Se calculó el valor de p.
Resultados: En 12 años consultaron 3997 pacientes, la mayoría CIA : 2196/3997 (55%) y CII: 1801/3997 (45%)(p<0.05). De los CII, 1130/1801 (62.7%) cumplían criterio de evaluación. Realizaron el estudio 696/1130 (61.6%) y fue positivo :151/696 (21.7%), negativo: 496/696 (71.3%) y VUS : 49/696 (7%). Genes implicados: BRCA1/BRCA2: 81.4% (n=123), genes de Lynch : 9.3% (n=14), otros (CHEK2, PALB2, CDKN2A, ATM, BRIP1, CDH1, MUTYH Y NBN) en 9.3% (n=14). En el grupo de CIA, realizaron el estudio solicitado 58% (n=1275), fue positivo 235/1275 (18.5%), negativo: 874/1275 (68.6%) y VUS: 165/1275 (12.9%). Genes implicados: BRCA1/BRCA2 : 165/235 (70.2%), genes de Lynch: 17/235 (7.2%), otros: 53/235 (22.6%) (APC, ATM, NBN, MUTYH, MSH3, MITF, CHEK2, SDHB, TP53, VHL, PTEN). La diferencia entre casos positivos fue significativa, encontrando mas casos positivos en CII que en CIA (p= 0.0001). Las VUS más frecuentes en CIA (p<0.05). No hubo diferencias en otras variables.
Figura 1. Porcentajes de casos índices adecuados (2196, 55%) y casos índices inadecuados (1801, 45%) del total de consultas. Porcentaje que cumplía criterios para estudio molecular de los CII (62%). Porcentaje de realización de estudio de CII (61%) y CIA (58%).
Figura 2. Resultados de estudios moleculares en casos índices inadecuados. En color verde variantes patogénicas (22%), color azul resultados negativos (71%), color amarillo VUS (variantes de significado clínico incierto 7%).
Figura 3. Resultados de estudios moleculares en casos índices adecuados. En color verde variantes patogénicas (18%), en azul resultados negativos (69%), en amarillo VUS (variantes de significado clínico incierto) (13%).
Figura 4. Frecuencia de genes hallados en estudios moleculares, de casos índices adecuados (azul), y casos índices inadecuados (verde).
Discusión
En nuestra población, la mayoría de los pacientes que consultan cumplen criterios y son más frecuentes los casos índice adecuados. Sin embargo, casi la mitad de las veces, quien consulta es un individuo sano con antecedentes familiares. En este caso, se discuten las limitaciones de los estudios genéticos, las VUS y los beneficios de resultados negativos. Se encontraron más casos positivos en individuos con antecedentes familiares que en individuos con cáncer.
Posiblemente ello se deba a sesgo de derivación: los sanos derivados para estudio sean más sospechosos clínicamente y por ello se derivan más. Incluso en estos casos, hasta en un 1/5 de los casos se encuentra un variante patogénica en un gen que cambia su seguimiento permitiendo cirugías de reducción de riesgo, screening específico y mejora de sobrevida. Estos datos ilustran la importancia de considerar asesoramiento genético a los pacientes con antecedentes familiares de cáncer.
Bibliografía:
1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic Version 1.2025 — September 11, 2024
2. Kuzbari Z, Bandlamudi C, Loveday C, et al. Germline-focused analysis of tumourdetected variants in 49,264 cancer patients: ESMO Precision Medicine Working Group recommendations. Ann Oncol. 2023;34(3):215-227. doi:10.1016/j.annonc.2022.12.003
(1) Sección Genética – Departamento de Ginecología y Obstetricia – Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas – Instituto Universitario CEMIC. Ciudad Autónoma de Buenos Aires.
