Metabolic syndrome and density breast. The role of abdominal circumference in the breast cancer risk.

Autores:
Maltagliatti D, Buso C, Galdame O, Figueroa J, Leiva Sersing L, Ojeda M, Pesce V, Maraschio M, Sobol D, Adad A, Cela C, Croxatto ME, Sarmiento A, Miranda A, Posniak S, Folino C.

Resumen

La densidad mamaria constituye un factor de riesgo para el desarrollo del cáncer de mama.Alteraciones como hiperinsulinemia e insulino-resistencia, característicos del síndrome metabólico (SM), se han propuestos como posibles mecanismos.

La circunferencia abdominal, que compone uno de los criterios ATP III para diagnóstico de SM, se postula como uno de los factores de riesgo con mayor peso para el desarrollo de mama densa, motivo por el cual podría interpretarse que la densidad mamográfica es un factor de riesgo para cáncer de mama modificable a través de factores nutricionales.

Dado que la efectividad de la mamografía para detectar cáncer se reduce a la mitad en las mamas densas, se podría postular la complementariedad con ecografía, tomosíntesis y/o resonancia magnética nuclear en el screening mamario de esta población.

Abstract:

Breast density constitutes a risk factor for the development of breast cancer. Alterations such as hyperinsulinemia and insulin resistance, characteristics of metabolic syndrome (MS), have been proposed as possible mechanisms.

Abdominal circumference, which makes up one of the ATP III criteria for the diagnosis of MS, is postulated as one of the risk factors with the highest possibility of developing dense breast. That is the reason for supporting that mammographic density could be interpreted as a source of risk for breast cancer which could be modified through nutritional factors.

Because of the effectiveness of mammography in detection of breast cancer is lower in dense breast, it could be supplemented with ultrasound, tomosynthesis, and / or nuclear magnetic resonance in this population breast screening.

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Introducción:

Densidad mamaria (DM) es un término que se utiliza para describir la cantidad de tejido fibroglandular en comparación con el tejido graso que se observa en la mama durante una mamografía.(1)

Existen diferentes métodos para evaluar la densidad monográfica y estos se pueden clasificar en cualitativos y cuantitativos. El método cualitativo más utilizado es la clasificación del Colegio Americano de Radiología (ACR). Los métodos cuantitativos son asistidos por computadora, e incluyen los programas Cumulus y VOLPARA. Sin embargo, no existe aun consenso sobre el método de medición. (1)

La densidad mamaria es considerada uno de los predictores de riesgo para el desarrollo de cáncer de mama, aumentando el riesgo 4 a 6 veces.La edad, paridad y estado menopáusico, explican solo el 20-30% de la variación en la densidad de la población. Alteraciones como hiperinsulinemia e insulino-resistencia, característicos del síndrome metabólico (SM), se han propuestos como posibles mecanismos.

Material y métodos: Revisión bibliográfica. La fuente de información fueron las bases de datos Medline/ Pubmed. Se utilizaron filtros temáticos relacionados con cáncer, cáncer de mama y diabetes. Se elaboró un protocolo ad hoc de recolección de información.

Resultados:

Las mamas están compuestas por tejido glandular y tejido adiposo. Cuando una mama posee mayormente tejido glandular, se considera mama densa.

La densidad mamaria es máxima una vez finalizada la pubertad y disminuye con la edad. Se reporta una disminución del tejido mamario glandular de 0.21% por cada ano de vida.(1)

El porcentaje estimado de densidad mamaria es de 65% a los 20 anos, 50% a los 40 años y 30% a los 75 anos. Este efecto se explica por la caída de los niveles de estrógeno y progesterona, que se acentúan en la menopausia, produciéndose un estado quiescente del proceso cíclico de proliferación del tejido mamario.(2)

Mujeres con más del 75% de tejido mamario denso, tienen 4 a 6 veces más riesgo de desarrollar cáncer de mama. (4)

Para medir la DM existen métodos cuantitativos como cualitativos. Entre los métodos cualitativos se describe la clasificación desarrollada por John Wolfe, el método cualitativo Breast Imaging Reporting and Data System (BI-RADS) desarrollado por el American College of Radiology (ACR) y entre los métodos cuantitativos se cuenta con el desarrollado por Boyd, el método ACR cuantitativo y métodos asistidos por computadora como los programas Cumulus y VOLPARA. Estos últimos requieren el uso de mamografías digitalizadas, y el uso de un software desarrollado especialmente para calcular la densidad mamaria. (1)

Fig. 1. Densidad mamaria según clasificación ACR

Griffin JL, Pearlman MD. Breast Cancer Screening in Women at Average Risk and High Risk

 

Al estudiarse las características histológicas del tejido mamario denso, algunos estudios han llegado a la conclusión que probablemente este causado por el incremento tanto del tejido epitelial como del tejido estromal. (2)A su vez, la alta DM se vincula con un incremento en los depósitos de colágeno que podrían actuar como vía de conducción de células carcinogénicas dentro de la glándula, asociado a áreas positivas por inmunohistoquimica para el factor de crecimiento insulinico (IGHs) Estos cambios llevarían al desarrollo de precursores histológicos del cáncer de mama, con un aumento de lesiones proliferativas y carcinoma propiamente dicho.(2,3).

La edad, paridad y estado menopáusico, explican solo el 20-30% de la variación en la densidad de la población. Factores nutricionales y metabólicos se han relacionado al aumento en la densidad mamaria, con el consiguiente aumento de riesgo de cáncer mamario. Alteraciones como hiperinsulinemia e insulino-resistencia característicos del síndrome metabólico (SM) se vinculan a esta asociación.

El SM es un conjunto de anormalidades metabólicas consideradas como un factor de riesgo para desarrollar enfermedad cardiovascular y diabetes. Los componentes del SM se han definido según diferentes guías y consensos. De acuerdo a los criterios ATP III, el mismo se realiza cuando se presentan tres o más de los siguientes factores. (4)

Fig. 2. Criterios ATP III para SM en mujeres

 La insulina actúa en forma directa sobre la proliferación celular del tejido mamario, con el consiguiente aumento en la densidad mamaria y eventualmente el crecimiento de células tumorales. Sus acciones indirectas son a través de la menor disponibilidad de SHBG, una glicoproteína que se fija a hormonas sexuales, específicamente a testosterona y estradiol, incrementando la concentración sérica de hormonas sexuales como andrógenos y estrógenos. Inhibe también la producción de SHGB e incrementa los niveles de IGF-1, aumentando la actividad mitogénica (5)

En los últimos años, ha quedado demostrado que la hipertrofia e hiperplasia del tejido adiposo asociadas a la obesidad, se relacionan con un estado de hiperinsulinemia. Esto puede causar hipoxia y activación de distintas respuestas celulares entre las que se incluyen el estrés oxidativo, el estrés del retículo endoplasmático y la inflamación. (6)

De los componentes del SM, el único que se relaciono al volumen denso de la mama fue la obesidad abdominal. Las mujeres con obesidad central tuvieron un 15% más de volumen denso mamario (p=0.01) (7) Esto se evidencia en los resultados de un estudioobservacional, analítico y transversalde nuestro equipo de trabajo, donde la adiposidad abdominal>88 cm se asocio a un mayor volumen denso mamario en el 58,13% de la muestra evaluada.El 75% de las pacientes diabéticas y el 44.44% de las prediabéticas estudiadas se incluyeron en este grupo. (8)

Fig. 3. Niveles de Glucemia en pacientes con MD y CA >88 cm

Maltagliatti D, Buso C, Temple C, Costa MF, Sanchotena V, Carrasco M, Santoro ML, Gon C, Flaks D, Arias C. Mama densa y Sindrome metabolico: Relación de riesgo para cáncer de mama.

El tejido adiposo influencia la exposición de la glándula mamaria a estrógenos en las mujeres postmenopausicas. Este es el sitio en que la androstenediona es convertida a estrógenos, siendo la fuente de estrógenos endógenos en postmenopausicas. A su vez, la obesidad se asocia con niveles disminuidos de SHGB, por lo que se produce niveles altos de hormonas sexuales libres y activas biológicamente.(9)

Sin embargo, múltiples estudios han demostrado que el peso corporal es inversamente proporcional al tejido denso mamográfico. A mayor peso, mayor es el área de tejido no denso, reflejando mayor cantidad de grasa en la mama.(3,4,7). Esto no implica un bajo porcentaje de tejido glandular, sino una relación tejido graso/tejido glandular a favor del tejido no denso mayor en la población obesa. (fig 3)

Fig. 3. Asociación entre densidad monográfica y cáncer de mama

Neira P. Breast Density and Breast Cancer Risk.

Cuando se evalúa la densidad mamaria de pacientes diabéticas, las conclusiones de los estudios son diversos y la información es escasa.

Los resultados de las observaciones reportaron un menor porcentaje de densidad mamaria en poblaciones diabéticas comparadas con no diabéticas. Esto podría atribuirse a la utilización de tratamiento hipoglucemiante. (5) Un estudio hallo una asociación inversa y estadísticamente significativa, pero solo en pacientes diabéticas premenopáusicas (10)

Por otro lado, cuando se analiza la DM de pacientes diabéticas de acuerdo a su BMI, se observa que el porcentaje de densidad mamaria es significativamente más alto en el grupo de pacientes postmenopausicas con obesidad severa (BMI≥35) (11)

La obesidad, por otro lado, incrementa el riego de cáncer de mama, probablemente vía insulina como mediador asociado a insulinoresistencia y estimulación de la MAPKinasas (4). Pacientes con IMC≥30 tienen mayor incidencia de cáncer de mama triple negativo, con peor pronóstico y mayor riesgo de recurrencia. (5)

La mamografía es la técnica habitual para el screening poblacional del cáncer de mama. Sin embargo, la sensibilidad mamográfica disminuye mucho en las mamas densas, pudiendo ser de tan solo el 50% debido al ocultamiento o enmascaramiento de las lesiones (3). En estos casos la ecografía complementaria puede jugar un rol importante al mejorar la sensibilidad. (12)

Existe evidencia que indica la posibilidad de utilizar pruebas adicionales que aumenten la detección de cáncer de mama en tejido mamario denso, tales como la utilización de tomosintesis mamaria y resonancia magnética, especialmente recomendadas en pacientes de alto riesgo.

La utilización de mamografía +RMI mostro una reducción significativa en los carcinomas del intervalo, por lo cual su utilización podría transformarse en una herramienta de screening en pacientes con mamas extremadamente densas (2, 13).

Conclusión

La densidad mamaria constituye un factor de riesgo para el desarrollo del cáncer de mama. Los niveles altos de densidad mamaria son frecuentes. El 50% de mujeres entre 40 – 49 anos y el 30% entre 70 – 79 años anos poseen mamas densas.

El Síndrome Metabólico y la Diabetes Mellitus constituyen factores de riesgo para el desarrollo de mama densa, con un común fisiopatológico centrado en la insulinoresistencia. Niveles elevados de glucemia e insulinemia, se asociaron con alta prevalencia de mamas densas.

En la literatura, la mayor parte de las poblaciones analizadas recibían algún tipo de terapia hipoglucemiante. El tratamiento con metformina inhibe la proliferación y formación celular, lo que se refuerza en la hipótesis de que pacientes con más de 10 anos de tratamiento poseen menor densidad mamaria que aquellas con menos de 5 anos.

La obesidad per se no evidencia correlación con densidad mamaria aumentada, no obstante la obesidad central (cintura mayor de 88 cm), situación que se correlaciona con criterios de insulinoresistencia, se postula como uno de los factores de riesgo con mayor peso para el desarrollo de mama densa. Debido a esta asociación, podría interpretarse que la densidad monográfica es un factor de riesgo para cáncer de mama modificable a través de factores nutricionales.

Dado que la efectividad de la mamografía para detectar cáncer se reduce a la mitad en las mamas densas, se impone la complementariedad con ecografía y/o tomosíntesis en el screening mamario de esta población, reservando la utilización de la RMI para mamas extremadamente densas, en pacientes de alto riesgo.

Por todo lo expuesto, se sugiere que la densidad mamaria podría ser utilizada como biomarcador para reducción de riesgo de cáncer de mama, identificándose pacientes que pudiesen beneficiarse con la modificación de los hábitos, la valoración exhaustiva mamaria y hasta aun considerarse la incorporación de tratamientos de quimioprevención en estos subgrupos de riesgo.

Bibliografía

1. Manrique S, Castañeda B, Ferrer J, Casado F, Aguilar J, Laimes R, Moreno P, Farias C, Flores C, Pinto J, Guerrero J. Estudio exploratorio de la densidad mamaria en mujeres de Lima, Perú. Carcinos Revista de Investigación Oncológica. 2014; 4 (2):3-8.
2. Vergara EE, Vergara DA, Vergara SL. Densidad mamaria: pasado, presente y futuro. Revisalud Unisucre. 2013; 1(1): 58-60.
3. Neira P. Densidad mamaria y riesgo de cáncer mamario. Revista Médica Clínica Las Condes. 2013; 24(1): 122-130.
4. Buschard K,Thomassen K, Lynge E, Vejborg I, Tjønneland A, Euler-Chelpin M, Jovanovic Andersen Z. Diabetes, diabetes treatment, and mammographic density in Danish Diet, Cancer, and Health cohort. Cancer Causes Control. 2017; 28(1): 13–21.
5. Vargas-Hernández V, Vargas-Aguilar V, Moreno-Eutimio M, Acosta-Altamirano G, Flores-Barrios K, Tovar-Rodríguez JM. Resistencia a la insulina, síndrome metabólico, diabetes mellitus y carcinogénesis mamaria. Rev Hosp Jua Mex 2014; 81(1): 37-49.
6. Ros Pérez M, Medina-Gómez G. Obesidad, adipogénesis y resistencia a la insulina. Endocrinología y Nutrición. 2011; 58(7): 360-369.
7. Martinez Arroyo A, Garmendia ML. Asociación entre síndrome metabólico y densidad mamaria en mujeres premenopausica chilenas. Repositorio Academico de la Universidad de Chile. 2013.
8. Maltagliatti D, Buso C, Temple C, Costa MF, Sanchotena V, Carrasco M, Santoro ML, Gon C, Flaks D, Arias C. Mama densa y Sindrome metabolico: Relación de riesgo para cáncer de mama. Sogiba 2020.
9. 9. Tehranifar P,Reynolds D, Fan X,Boden-Albala B, Engmann NJ, Flom JD, Terry Multiple metabolic risk factors and mammographic breast density. Ann Epidemiol. 2014; 24(6): 479–483.
10. RoubidouxMA, Kaur JS, Griffith KA, Sloan J, Wilson C, Novotny P, Lobell M. Correlates of Mammogram Density in Southwestern Native-American Women. Cancer Epidemiol Biomarkers PreV. 2003; 12(6):552-8.
11. Sanderson M, O’Hara H, Foderingham N, Dupont WD, PhD,²Shu X, Peterson N, Fair AM, Disher AC. Type 2 Diabetes and Mammographic Breast Density among Underserved Women. Cancer Causes Control. 2015; 26(2): 303–309.
12. Elizalde Pérez A, Rodríguez-Spiteri N. Ecografía mamaria complementaria a la mamografía de cribado. J Senol. 2016; 2: 69-74.
13. 13.Bakker MF et al. Supplemental MRI Screening for Women with ExtremelyDense Breast Tissue.N Engl J Med 2019; 381:2091-2102.

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