Mariano Grilli
Doctor en Ciencias Médicas
Profesor Libre. Cátedra de Ginecología “B” y Cátedra Libre Medicina y Mujer.
Universidad Nacional de La Plata
Director Científico del Instituto de Ginecología de Mar del Plata. Esta dirección de correo electrónico está protegida contra spambots. Usted necesita tener Javascript activado para poder verla.
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des un físico que en 1980 en el CERN desarrolló “Enquire” un pequeño programa que permitía enlazar ideas. Años después lo transformó en algo mejor, naciendo en 1989 el lenguaje de la web, el html (Hypertext Markup Language), con ayuda de su colega Robert Cailliau. En 1991 el lenguaje se puso a disposición de la comunidad. Un estudiante llamado Marc Andressen que estaba en el NCSA viajó por red, lo encontró y escribió el primer navegador: Mosaic. Este se convirtió en Netscape Navigator y Andressen en Presidente de Netscape Communications Corporation. Podemos decir que la combinación de tecnología y momento se produce cuando estalla la web en 1994. (A.Bartolomé)

El Informe Mundial sobre la Educación (1998) de la UNESCO expresa que las nuevas tecnologías constituyen un desafío a los conceptos tradicionales de enseñanza y aprendizaje, pues redefinen el modo en que profesores y alumnos acceden al conocimiento, y por ello tienen la capacidad de transformar radicalmente estos procesos. Hasta no hace mucho, las clases tradicionales estaban centradas en el profesor, aisladas del entorno, con modalidad pasiva de transmisión de la información, donde existían límites en el conocimiento, se exponía y listo. Las TIC están produciendo el cambio en estas conductas clásicas,  afrontando los nuevos desafíos educativos con éxito, aprovechando las nuevas tecnologías y aplicándolas al aprendizaje, con el fin de transformar el paradigma tradicional educativo. (UNESCO)

Entonces, qué nos propone el uso de las TIC: inmaterialidad, interconexión, interactividad entre los sujetos y con la información, instantaneidad, calidad y flexibilidad de la imagen y sonido, digitalización, influencia sobre los procesos (sociedad, educación, investigación y en la medicina); rapidez en el desarrollo e implantación de las innovaciones; penetración en todos los sectores; desarrollo de nuevos lenguajes (informático y multimedia); distribución de la información no lineal; diferenciación y segmentación de los usuarios según sus pretensiones o especialidades; preferencia hacia la automatización y sistematización en el funcionamiento y el uso de las tecnologías; pluralidad de tecnologías y, capacidad de almacenamiento formidable para depositar información. (F.Lizaraso Caparó)

También en el área educativa propone múltiples usos como, recurso didáctico,   objeto de estudio, medio de comunicación y medio para la administración y gestión de investigación. (S.M.Santoveña Casal) Y en el quehacer diario de los médicos, están instaladas mediante la informatización de historias clínicas, digitalización de imágenes radiológicas e interconsultas vía web. Es de esperar entonces, que sea la herramienta fundamental para potenciar la instalación definitiva en la EMC dentro de las opciones educativas disponibles. (A.Margolis)

Impacto en la educación

Cuando se habla de implementación de TIC en la educación, se hace referencia a una educación virtual dentro del PEA, es decir, una clase no física, reemplazada en muchos casos por sitios Web de depósito o desarrollo de contenido y tareas, donde el profesor físicamente está presente a través de los instructivos o por medios de comunicación sincrónica o asincrónica y el estudiante a distancia interactúa con el profesor u otros estudiantes a través de las herramientas de comunicación desarrolladas tal efecto. Sus principales componentes son: a) la plataforma virtual de enseñanza, b) el tutor, c) el contenido y tareas del curso d) el estudiante y d) el uso de computadoras como mediador de aprendizaje. (M.Villarroel-Mareño y col)

Un campus virtual (CV) es el lugar para la enseñanza, aprendizaje e investigación creado mediante la confluencia de múltiples aplicaciones de las TIC: internet, la web, comunicación electr&oa

La investigación básica, clínica y epidemiológica convergen dentro del ámbito de la farmacología cuando se procede a investigar una nueva droga. La investigación de un medicamento comienza por su estudio químico en el laboratorio y farmacológico en animales, luego prosiguen con las fases clínicas en seres humanos y posteriormente la vigilancia epidemiológica cuando el nuevo medicamento se encuentra en el mercado.

Estos pasos se encuentran estandarizados universalmente, pudiendo tardar más de 5 años desde su investigación química hasta que se aprueba para su comercialización. Si bien durante este tiempo la investigación farmacológica es efectuada en seres humanos, el seguimiento se efectúa mediante técnicas observacionales bajo estricto rigor científico, en pos de valorar y evaluar la respuesta del medicamento o de otros potenciales uso.

Antes de que un medicamento se pueda administrar a los seres humanos, se debe investigar sus actividades farmacológicas y toxicológicas en sistemas in vitro y en animales. Las actividades de los laboratorios farmacéuticos dirigidas al desarrollo de los medicamentos nuevos están organizadas de tal manera que las sustancias químicas se investigan sistemáticamente, dependiendo del tipo de medicamento, utilizando sistemas de prueba bioquímicos, fisiológicos, conductales y farmacológicos, en la búsqueda de sustancias que posean la actividad deseada. Esta investigación es de vital importancia para la industria químico-farmacéutica, por lo que es claro que sólo es aceptable para los Laboratorios garantizar la investigación de la más alta calidad.

De cualquier manera, se requiere una cantidad enorme de investigación para progresar del descubrimiento inicial hasta obtener un producto terminado. Los químicos se ven en la necesidad de crear o aislar hasta 5.000 sustancias diferentes para lograr obtener un solo medicamento que se introduzca al mercado. Esto muestra a las claras, la fuerte inversión de recursos en la investigación clínica que realizan las compañías farmacéuticas, la asignación de expertos en esta disciplina y la concesión a estos de poder de decisión real en el sistema de investigación y desarrollo.

El problema crucial en la investigación de un nuevo medicamento es que en un momento dado debe aplicarse por primera vez en el hombre. Estos riesgos se logran minimizar mediante: 1) la exigencia de un estudio experimental previo completo y 2) graduando su uso en el hombre por pasos bien controlados y comenzando con investigaciones restringidas en pocos individuos sanos para pasar por distintas etapas que lleven hasta el uso público (comercialización) del medicamento (3). Antes de proponer el uso generalizado de cualquier innovación terapéutica o profiláctica y después de que se conocen razonablemente su técnica o composición, los efectos en especies inferiores y se tiene la firme sospecha de su posible utilidad, se realizan los ensayos clínicos controlados dentro de las distintas fases clínicas.

Cuando se decide implementar la primera administración del medicamento a los seres humanos, toda la información disponible está fundamentada en los datos obtenidos en estudios con animales; y por lo tanto, se trabaja con la premisa de que la toxicidad demostrada en animales, o la falta de la misma, es relevante para los seres humanos. Sin embargo en algunos casos las decisiones tomadas basadas en estos criterios son bastante inciertas. Por tanto, es común el hacer decisiones conservadoras, y considerar la aparición de cualquier efecto tóxico serio en animales como una razón para rechazar la administración del medicamento a los seres humanos. Esta decisión puede ser equivocada, porque algunos tipos de efectos tóxicos son especie específicos siendo probable que, ocasionalmente, nuevos medicamentos potencialmente útiles, se rechacen innecesariamente.

El desarrollo de medicamentos, como negocio, es difícil, caro y está sujeto a altos riesgos. En primer término, la investigación preclínica (que incluye sistemas de información, planificación y evaluación de programas, síntesis orgánica, cernimiento y comprobación de actividades, estudios de metabolismo, comparación con compuestos análogos propios y de la competencia, toxicología elaborada y otros) es extraordinariamente costosa. Muy pocas sustancias sometidas a estudios preclínicos merecen ser siquiera consideradas para su posterior desarrollo clínico. Cuando una sustancia nueva ha resultado efectiva en pruebas clínicas, puede todavía ser retirada ante la aparición toxicidad o efectos colaterales imprevistos.

. El primer requerimiento de las pruebas preclínicas debe ser el de establecer la eficacia de la droga en un modelo animal y determinar la relación dosis respuesta. Uno de los principales objetivos de los estudios de farmacología preclínica es brindar una guía ante la difícil pregunta sobre cuál es la dosis inicial que debe ser administrada en el hombre.

Los estudios farmacológicos se realizan en animales de experimentación y también pueden hacerse en líquidos orgánicos o tejidos extraídos del hombre (plasma, glóbulos, biopsias, etc). Suponen que estos estudios pueden extrapolarse al hombre, pero tropiezan con tres tipos de inconvenientes:

Existen importantes diferencias entre especies. Particularmente farmacocinéticas, pero también farmacodinámicas.

Ciertos efectos, por ejemplo, los psíquicos: angustia, depresión o los neurológicos: cefaleas, mareos, zumbidos, etc.. Muchas veces pasa inadvertidos en los animales de experimentación, aunque se produzcan.

Existe una gran diferencia entre el animal sano, habitualmente usado y el hombre enfermo, en el que deberá usarse el medicamento. Los progresos de la patología experimental no han sido suficientes y en la mayoría de los casos la eficacia del medicamento debe inferirse en forma muy indirecta.

Los estudios preclínicos determinan las acciones farmacológicas de la sustancia, al mismo tiempo que su mecanismo de acción, la especificidad de su efecto, y la toxicidad. Puesto que todo medicamento tiene el potencial de producir efectos tóxicos, se conducen estudios de toxicidad en animales, siguiendo protocolos bien definidos. Antes de que un medicamento sea probado en el hombre es necesario que haya demostrado dos tipos de requisitos:

químicos: pureza y estabilidad

farmacológicos:

farmacocinéticos: posibilidad de ingreso y cierta permanencia en el organismo vivo

farmacodinámicos: eficacia e inocuidad

Pese a todas estas limitaciones de la fase preclínica, ella es indispensable porque constituye la única información válida que se puede recoger antes de la experimentación humana. Sus normas se han hecho muy estrictas e incluyen:

ensayos farmacológicos: de eficacia y farmacocinética

ensayos toxicológicos:

toxicidad aguda
toxicidad por administración prolongada
toxicidad especial:

carcinogénesis
mutagénesis
teratogénesis
efectos sobre la fertilidad

Se usan pruebas toxicológicas para determinar la toxicidad de un medicamento y/o sus metabolitos en varios sistemas biológicos con el objeto de poder predecir el riesgo potencial en seres humanos. Tradicionalmente las pruebas de toxicidad consisten en estudios agudos, subagudos y crónicos diseñados para determinar los efectos generales del compuesto sobre sistemas animales. Actualmente, el requisito de evaluar el efecto del medicamento sobre la reproducción, lo mismo que el potencial carcinogénico o de daño genético es requerido por las Agencias Reguladoras, para la mayoría de los medicamentos. Estas investigaciones se ejecutan antes e iniciar los ensayos clínicos.

Los estudios agudos de toxicidad son aquellos que implican la administración de una dosis única, o unas pocas dosis administradas con intervalos idénticos, en el lapso de 24 hs. Los estudios de toxicidad de larga duración (subagudos y crónicos) son aquellos que involucran la administración diaria de medicamentos por períodos que varían de unos pocos días a varios años. En general, se requiere que se ejecuten investigaciones en un mínimo de tres especies diferentes de mamíferos (una de las cuales no debe pertenecer a los roedores). Primero se determina la dosis (dosis única) letal mediana aguda (LD 50). Después se hace una serie de pruebas utilizando diferentes rutas de administración para obtener información sobre el espectro de dosis no tóxicas y las dosis letales, lo cual provee alguna información sobre la dosis aproximada en los seres humanos. Al mismo tiempo se estudia la absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación del medicamento.

Los experimentos sobre toxicidad prolongada pueden no ser necesarios si los medicamentos (como los anestésicos locales y generales) son de aplicación eventual, pero son indispensables para los de administración repetida. Estos estudios suelen completarse una vez que se han hecho los primeros ensayos en el hombre, porque de esa manera se puede elegir mejor el animal de experimentación más apropiado, de acuerdo a la farmacocinética y al tipo de toxicidad mostrados.

Los estudios de toxicidad de larga duración están dirigidos a determinar los efectos tóxicos (conductales, fisiológicos e histopatológicos) cuando un medicamento se administra repetidamente; lo mismo que a determinar la relación dosis respuesta de tales efectos. Es importante también el identificar el órgano blanco del efecto tóxico, evaluar la reversibilidad, y los factores que influyen en tal efecto tóxico (sexo, edad, estado nutricional).

Los estudios toxicológicos en animales son en general buenos indicadores de la toxicidad relacionada con la dosis en humanos; mientras que las reacciones adversas no relacionadas con la dosis (reacciones alérgicas o determinadas genéticamente), no se detectan normalmente durante las pruebas tradicionales de toxicidad. De tal manera que la primera administración de un medicamento en seres humanos, aún representa algún riesgo, que debe ser considerado cuidadosamente. Para los ensayos de toxicidad se exige el uso de varias especies animales, incluyendo no roedores. Esto permite cubrir, en parte, las posibilidades de diferencias con los humanos.

De acuerdo con la definición del Royal College of Phiyscians de Londres, ¨un voluntario sano es un sujeto que, según la información disponible, no padece ninguna enfermedad significativa con relevancia para el estudio propuesto, cuyas proporciones corporales y peso están dentro de los límites normales, y que tiene un estado mental que le permite comprender y otorgar su consentimiento válido para el estudio¨.

Fases clínicas

Estos esquemas de las fases no son rígidos y deben adaptarse a las distintas

circunstancias. Por ejemplo: algunos medicamentos, como los correspondientes al

sistema nervioso autónomo, los hipnóticos, o los anestésicos locales o generales,

pueden probar su eficacia en la fase I. En cambio, otros, como los antiblásticos, con

efectos adversos predecibles, deben ensayarse desde el principio en personas que

puedan recibir beneficios terapéuticos.

Estudios de Fase I

Los primeros ensayos en el hombre o fase I suelen realizarse en personas adultas sanas, voluntarias, de entre 20 y 50 años, controladas e internadas durante el ensayo una vez que hayan finalizados los estudios farmacológicos en animales. Comienzan con dosis únicas con incrementos graduales, y luego con dosis múltiples que pueden aplicarse a una sola persona a la vez, hasta cubrir el rango de las posibles dosis terapéuticas.

En esta fase se busca determinar: 1) la farmacocinética del medicamento en el hombre (absorción, distribución y eliminación), 2) la tolerancia a la dosis, 3) la posible aparición de efectos adversos. Pueden ser estudios sin grupo control y sin anonimato. La responsabilidad recae en el especialista en Farmacología Clínica quien cuenta además con los siguientes colaboradores: toxicólogos, bioquímicos, biofarmacéuticos y estadísticos.

En la fase I puede ser la única ocasión, a lo largo de todo el desarrollo clínico, en la que se puede medir la concentración de un fármaco en el plasma de sujetos expuestos a dosis altas. Por tanto, debe analizarse la relación existente entre los niveles de fármaco en plasma y los acontecimientos adversos o los efectos farmacológicos observados. Los resultados obtenidos pueden ser decisivos para continuar o bien cancelar el desarrollo clínico. Si las reacciones adversas se consideran inaceptables, o bien si los resultados evidencias una mala absorción o una eliminación excesivamente rápida, se puede optar por abandonar el proyecto.

La selección de la dosis inicial es difícil. Como se mencionó anteriormente, los estudios en animales sobre el metabolismo y la toxicidad del medicamento son de utilidad limitada para la selección de la dosis inicial. Una regla de sentido común es empezar con una dosis que corresponda entre 1/10 y 1/5 de la dosis máxima tolerada (en mg/kg) por la especie animal más sensible, asumiendo un peso promedio de 70 kg para un adulto. La dosis del medicamento se aumenta gradualmente hasta que se alcanza la dosis efectiva estimada o se desarrollan efectos colaterales. El protocolo incluye entre seis y nueve individuos por dosis, pero pueden utilizarse hasta 20 o 40. Se utiliza placebo y administración doble-ciego. También se pueden realizar estudios de tolerancia con dosis múltiples en voluntarios sanos, pero puede que sea éticamente más aceptable y más eficiente el ejecutarlos en pacientes.

Las denominadas unidades de fase I pueden estar ubicadas en instituciones hospitalarias o académicas, en centros de investigación privados o, en algunos casos en los departamentos de investigación y desarrollo de los laboratorios farmacéuticos. Aunque las unidades de fase I deben estar situadas cerca de los servicios de un hospital, siempre deberán tener su propio equipamiento de reanimación, incluyendo un desfibrilador, instrumentos para intubación y la respiración asistida, así como medicamentos para tratar urgencias médicas o eventuales reacciones adversas, etc. Los participantes en estudios fase I están sometidos a supervisión intensiva, incluyendo examen físico diario, determinación de presión arterial, pulso, registro de electrocardiograma y encefalograma, pruebas funcionales para detectar toxicidad hepática, renal y hematológica. Las reacciones adversas graves durante los estudios fase I son raras.

Cuando se realiza el ensayo de dosis múltiples, las dosis a usar y los intervalos de administración son decididos en función de los resultados observados con las dosis únicas. Uno de los objetivos de los estudios a dosis múltiples es definir las reacciones adversas limitantes y el margen de seguridad de los fármacos. Por tanto, una de las dosis debe ser, como mínimo, lo suficientemente alta como para producir algún síntoma leve (aunque tolerable). El otro objetivo es alcanzar el estado de equilibrio con respecto a la concentración del fármaco en el organismo, hecho que ocurre al cabo de un tiempo correspondiente a 5 veces la semivida del fármaco. La duración de estos estudios dependerá de la naturaleza del medicamento y de la intención de uso clínico que se tenga para el mismo. Cuando un medicamento esté destinado al tratamiento crónico de una enfermedad, los estudios de dosis repetida en fase I deberán tener una duración mínima de 4 a 6 semanas.

Los ensayos que se realizan en la fase I aportan una información sumamente importante, sobre todo acerca de la tolerabilidad y la farmacocinética. No obstante, la dosis máxima tolerada puede ser diferente en los voluntarios sanos y en los pacientes. La determinación, en voluntarios sanos, del perfil farmacocinético, y sobre todo del tiempo de semivida de eliminación, ayuda a diseñar la pauta terapéutica para los posteriores estudios de búsqueda de dosis.

Los estudios clínicos, instrumentales y de laboratorio iniciales y de control, fijados por protocolo se deben realizar dentro de la semana previa a la administración del nuevo medicamento, 24 hs después de la administración y 24 hs después de la terminación del período de observación de 5 a 7 días en los estudios de dosis única y semanalmente en los estudios prolongados. Además, se realizarán estudios especiales en todos aquellos casos en que la toxicología animal haya detectado una cierta selectividad tóxica del medicamento sobre un determinado órgano o sistema.

El tiempo que demandan los estudios esenciales concernientes a la fase I para poder pasar a la fase II es de 6 a 8 meses, aunque la realización del programa completo de estudios de esta fase puede demandar hasta 2 años.

Estudios de Fase II

En la fase II el medicamento se ensaya en personas enfermas para probar su eficacia terapéutica y determinar la amplitud de variación de la dosis. Se evalúa la eliminación del medicamento por el organismo, debido a que los pacientes pueden metabolizarlo de manera diferente a los sujetos sanos. Los pacientes que ingresan a esta fase, no deben estar bajo ningún tratamiento farmacológico activo y estar libres de alteraciones hematológicas, hepáticas, renales, cardíacas u otras enfermedades que pudieran incidir en los resultados.

Para dar comienzo a estos estudios es indispensable que los encargados de planearlos y realizarlos tengan un perfecto conocimiento de toda la información recogida en la fase preclínica. Es por ello muy conveniente un contacto directo, personal, entre los investigadores que han intervenido en dichos estudios y los que planean los clínicos, para una discusión completa de los riesgos y las precauciones a tomar.

Suele dividirse en dos partes: fase II temprana y fase II tardía. La primera o fase II temprana es la única que se incluye en los estudios iniciales en el hombre. En ella se usan grupos reducidos de pacientes, estudiados con controles, pero sin anonimato (o ciego).

Al concluir con estudios de fase II temprana y antes de seguir adelante, debe haberse:

1. establecido que el nuevo compuesto puede ser administrado al hombre con seguridad y riesgos controlados
2. provisto de la información farmacodinámica y farmacocinética suficiente como para dar base a los ensayos terapéuticos subsiguientes.

Los ensayos fase II tardíos, están dirigidos a establecer la eficacia del medicamento en reducir las manifestaciones de una enfermedad específica y a comparar su eficacia y efectos indeseables con aquellos de otros medicamentos registrados con propósito similar.

Los objetivos son: evaluar la eficacia terapéutica, elegir la dosis definitiva, completar los estudios farmacocinéticos y detectar reacciones adversas. Los responsables son los investigadores clínicos (expertos en el tratamiento de las patologías a las que va dirigido el medicamento en estudio) y especialista en farmacología clínica. Los secundan un equipo de bioquímicos, biofarmacéuticos, toxicólogos y estadísticos.

Se utilizan grupos reducidos de enfermos, y se incluyen controles y técnicas de anonimato (o ciego). El uso del doble anonimato es indispensable para establecer el verdadero valor terapéutico del nuevo medicamento en la gran mayoría de los casos. Un número característico de enfermos incluidos en la fase II sería el de 200 y puede demandar entre 12 y 18 meses para su culminación, pero existen amplias variaciones de acuerdo con la naturaleza de los experimentos.

Al concluir los estudios de fase II tardía, debe haberse:

1. establecido la eficacia clínica y la incidencia de efectos adversos en una población de pacientes
2. definido los esquemas de dosificación más convenientes
3. proporcionada la suficiente información farmacodinámica y farmacocinética (incluyendo metabolismo) como para orientarse hacia el uso óptimo del medicamento.

Estudios de Fase III

La fase III es una extensión de la fase IIb, diferenciándose de esta por utilizar un número mayor de pacientes expuestos durante más tiempo al medicamento.

En un estudio fase III, la comparación ideal, para poder contestar la pregunta que el investigador se plantea, es hacerlo frente ¨al mejor tratamiento existente¨ en la situación clínica estudiada. Si la opción elegida es la de utilizar dos fármacos activos, la comparación debe ser correcta pero además honesta. Mediante modificaciones en las pautas de dosificación, siempre es posible plantear comparaciones en las que nuestro producto juegue con ventaja y resulte, con seguridad, ganador.

Esta fase consiste en el estudio sistemático del medicamento en una población más heterogénea de pacientes, para determinar su ubicación terapéutica en los distintos tipos de enfermos, comparándolo con los medicamentos ya en uso. Se determinarán también los efectos adversos, en situaciones más aproximadas a las que se encontrarán después de su autorización, por períodos más prolongados y teniendo en cuenta la posibilidad de interacciones con otros medicamentos.

Estos estudios corresponden a los ensayos doble-ciego, controlados con distribución al azar ejecutados en un número suficiente de pacientes con el objeto de proveer información que permita el análisis estadístico de la eficacia y seguridad del medicamento. Se realizan en salas de hospitales o sanatorios, frecuentemente se hacen estudios multicéntricos y el número característico de pacientes es de 2000, aunque en este caso las variaciones son aún mayores que en el de las otras fases. El equipo debe incluir clínicos (generales o especialistas, según los casos) a cuyo cargo directo estarán los enfermos, trabajando en estrecha colaboración con el resto del equipo.

En la selección de los pacientes candidatos a participar deben respetarse algunos postulados básicos. En primer lugar, el grupo participante debe ser representativo de una futura población de pacientes, a los cuales se les aplicará las conclusiones obtenidas en la experiencia. Entre los criterios de inclusión se deben considerar:

1. la definición de la enfermedad en estudio
2. los factores que caracterizan a la enfermedad en estudio
3. las características principales de los candidatos a participar

Entre los criterios de exclusión se cuentan:

1. los trastornos subyacentes (insuficiencia renal o hepática)
2. los tratamientos concomitantes que puedan interferir en el resultado
3. el embarazo establecido, la posibilidad del mismo o la lactancia
4. cualquier contraindicación para alguno de los tratamientos evaluados

El programa de ensayos suele comprender estudios doble ciego de eficacia y seguridad:

1. comparando el nuevo medicamento con placebo y con tratamientos conocidos
2. en pacientes que representen a los futuros destinatarios del medicamento
3. con una duración que esté en relación con el carácter agudo o crónico de las enfermedades que serán tratadas con el medicamento
4. en diferentes áreas demográficas
5. con menores exclusiones al protocolo que las establecidas en fase IIb

Los procedimientos utilizados para evaluar toxicidad clínica son similares a los empleados en estudios fase I. Sin embargo, los estudios fase III proveen una mejor información debido a que se utiliza una muestra de población más grande.

La fase III es la que emplea la mayor cantidad de recursos humanos y económicos y su duración puede ser de 24 a 40 meses o aún mayor y está determinada por el tipo de estudios prolongados requeridos para ese medicamento. Los programas de estudios suelen ser revisados regularmente para ajustar aspectos del plan original en función de los resultados que se van obteniendo.

Cuando sea necesario, se incluirán estudios pediátricos y geriátricos. También serán necesarios estudios en el mismo medio en que se utilizarán los medicamentos, contemplando las modalidades terapéuticas y las costumbres y actitudes de médicos y pacientes, que las características culturales señalen en cada país o región.

Al finalizar esta fase, se somete el medicamento a consideración de las autoridades sanitarias para su aprobación ya que los ensayos correspondientes a la fase III deben ser la base sobre la que se juzgue la conveniencia o no de la aprobación del medicamento. Si los estudios en seres humanos indican que el compuesto puede ser un agente terapéutico eficaz y seguro, el fabricante puede presentar una solicitud al organismo regulador correspondiente (ANMAT en la Argentina) para obtener una licencia para comercializar el medicamento nuevo.

Estudios de Fase IV

La fase IV comienza después que el medicamento ha recibido una licencia para su comercialización.

Hay dos tipos de estudios de fase IV. Unos son los que intentan profundizar en el conocimiento que ya se tiene sobre el medicamento y otros son los específicos de farmacovigilancia que comprenden estudios de postcomercialización, los que pueden corresponder a exigencias de las autoridades sanitarias como condición indispensable para la aprobación del registro. También puede ser dependiente del Laboratorio promotor en su deseo de ampliar las indicaciones del fármaco o en su efecto sobre la calidad de vida.

En los años siguientes al inicio de la venta, el desempeño del medicamento se evalúa ya que puede suceder que el uso extensivo del producto resulte en el descubrimiento de efectos indeseables relativamente raros, toxicidad crónica desarrollada solamente después de años de exposición (cáncer), interacciones con medicamentos previamente desconocidas, usos potenciales nuevos o recomendaciones sobre esquemas de dosificación más apropiados. Estos son los que intentan profundizar en el conocimiento que ya se tiene sobre el medicamento a través de:

1. la definición de grupos de pacientes respondedores y no respondedores
2. la comparación del nuevo medicamento con medicamentos ya existentes en diferentes mercados
3. la extensión del conocimiento en grupos poblacionales no específicamente estudiados en las fases previas

Cuando un fármaco se registra, el conocimiento que de él disponemos es limitado; quedan aún multitud de interrogantes por contestar. Y ello ocurre a pesar de que el ensayo clínico se considera unánimemente como el método científico más riguroso para poner a prueba una hipótesis. Pese a ello, las fases I, II y III del ensayo clínico no pueden responder a multitud de preguntas, por lo que el seguimiento de la aplicación del medicamento se le ha denominado ¨farmacoepidemiologìa¨, entendida como la ¨aplicación del conocimiento, el método y el razonamiento epidemiológicos al estudios de los efectos (beneficiosos o adversos) y los usos de los fármacos en las poblaciones humanas¨.

El fármaco puede permanecer con la denominación de ¨medicamento nuevo¨ por varios años hasta que la oficina reguladora tenga confianza de que se ha acumulado información adicional suficiente a partir del uso más amplio, para justificar la liberación del control estricto aplicado a los medicamentos nuevos. Mientras el producto tiene la denominación de medicamento nuevo, el fabricante tiene la obligación de comunicar cualquier información nueva con relación a su seguridad o eficacia. La agencia reguladora posee el derecho de suspender la notificación de aceptación concedida a un medicamento nuevo, si el hacerlo es en beneficio público debido a hallazgos tales como falta de eficacia o toxicidad frecuente y/o seria. De tal manera que la evaluación del desempeño de un medicamento no se suspende cuando el producto obtiene aprobación y la licencia para la comercialización. Los médicos deben evaluar constante y críticamente los efectos clínicos de los medicamentos antiguos y nuevos.

En los ensayos de fase III como son de corta duración con un número de pacientes insuficiente, no pueden determinar con el poder estadístico necesario, las diferencias entre los grupos con respecto a las variables de eficacia más objetivas y ¨duras¨ (tiempo de supervivencia o tiempo hasta la aparición de complicaciones cardiovasculares) y los acontecimientos adversos graves o mortales. La realización durante la fase IV de ensayos clínicos complementarios de más larga duración y con muestras mayores puede permitir, junto con el matanálisis de la totalidad de los estudios realizados, una determinación más fiable de la relación beneficio (efectividad) - riesgo.

Mediante la farmacovigilancia (para algunos autores), es cuando comienza la verdadera vida de un medicamento ya que es el período en que se puede acceder al conocimiento completo del mismo. En esta se pueden detectar efectos adversos raros, nuevas posibilidades terapéuticas, asociaciones, interacciones y muchas acciones más que surgen de una completa interacción medicamento - paciente -medio ambiente.

La evaluación final del medicamento solo puede hacerse después de haber sido puesto a disposición del Cuerpo Médico y a través de su uso extenso en esas condiciones. Así, podrán descubrirse efectos adversos que por su frecuencia o por ser influídos por factores no existentes en las condiciones controladas en los experimentos, no han sido detectados en las fases anteriores.Es importante la comunicación de las observaciones individuales a alguno de estos centros. Es el paso difícil, el crítico. El que va del hallazgo personal a la información a algún organismo capaz de valorarlo e investigarlo si hace falta. Ese primer paso se da muchas veces en forma de carta de los lectores o formas parecidas enviadas a revistas médicas. Otras son recogidas por los laboratorios de productos medicinales a través de su contacto con el Cuerpo Médico. Otras son detectadas directamente en Centros de Vigilancia Farmacológica o son comunicados a los mismos a través de formularios especiales que éstos confeccionan y envían a todos los médicos y organismos que puedan detectar comportamientos no esperados de los medicamentos.

Es importante señalar que todo ese sistema de alarma acerca del uso de los medicamentos no hace más que alertar sobre determinados hechos y que constituye un conjunto de observaciones simples. No constituyen prueba de relación causal y la mayoría de las veces sólo permiten sospechar una asociación entre determinados efectos y el medicamento. Para comprobar esa asociación o para establecer relaciones causales será necesario el uso de técnicas de observación científica (caso control o cohorte) o el desarrollo de verdaderos experimentos, clínicos o de laboratorio.

Los tiempos de investigación en una pandemia

La pandemia de COVID-19, está produciendo datos e información clínico-epidemiológica en inmensas cantidades para esta enfermedad. Gran cantidad de ensayos clínicos se están llevando a cabo, no solo acerca de vacunas, sino además sobre otros fármacos, probados para otras patologías clínicas y evaluando la potencialidad del uso de antivirales, aunque con menos controles que en una investigación clásica, para dar seguridad sobre su eficacia. Como si fuera poco, un actor que hasta hace poco no sumaba, los medios de comunicación que hacen lo suyo, informando conocimiento científico sin saber lo que comunican y el impacto que ocasiona en la población general.

Esto ocasiona, que la gente, que vive en una constante exposición a situaciones de estrés relacionada con el COVID19, miran, algunos con desconfianza, a la “ciencia”, a la cual, reclaman una rápida disponibilidad de nuevas drogas y vacunas eficaces que les permitan volver a la normalidad. Sin duda, lo antes comentado, ha llevado hasta un límite nunca sospechado, la decisión de acortar los tiempos propios para desarrollar “la cura”, hasta un punto que podría comprometer la validez de los métodos usados.

De todas maneras, en esta emergencia de salud pública, lo típico es ser atípico. El gobierno de Estados Unidos dio una respuesta rápida, reuniendo a agencias gubernamentales, contrapartes internacionales, instituciones académicas, organizaciones sin fines de lucro y compañías farmacéuticas para desarrollar una estrategia coordinada para priorizar y acelerar el desarrollo de las vacunas más prometedoras. Incluso ha realizado inversiones en la capacidad de fabricación necesaria bajo su propio riesgo, dando a las compañías la confianza de que pueden invertir agresivamente en el desarrollo y permitiendo una distribución más rápida de una eventual vacuna.

Una Autorización de Uso de Emergencia (EUA, por sus siglas en inglés), es un mecanismo para facilitar la disponibilidad y el uso de contramedidas médicas, incluidas las vacunas, durante las emergencias de salud pública, como la actual pandemia causada por el COVID-19. Dado esto, la Agencia Federal de Drogas y Alimentos (FDA) de este país, puede permitir el uso de productos médicos no aprobados, o los usos no aprobados de productos médicos aprobados en una emergencia para diagnosticar, tratar o prevenir enfermedades o afecciones graves o que pongan en peligro la vida, cuando se hayan cumplido ciertos criterios regulatorios, entre ellos que no existan alternativas adecuadas, aprobadas y disponibles. Teniendo en cuenta los aportes de la FDA, los fabricantes deciden si y cuándo presentar una solicitud de EUA a la FDA.

En estos casos límites, las fases de investigación se acortan de manera abrupta. En la fase 1, la vacuna se administra a pocas personas generalmente sanas para evaluar su seguridad en dosis crecientes y obtener información temprana sobre la eficacia de la vacuna para producir una respuesta inmunológica en las personas. Los estudios de fase 2 incluyen a más personas, en los que se prueban diversas dosis en cientos de personas con estados de salud típicamente variables y de diferentes grupos demográficos, en estudios controlados aleatorios. Proporcionan información adicional de seguridad sobre los efectos secundarios y los riesgos comunes a corto plazo, examinan la relación entre la dosis administrada y la respuesta inmunológica, y pueden proporcionar información inicial sobre la eficacia de la vacuna. En la fase 3, la vacuna se administra generalmente a miles de personas a través de estudios controlados aleatorios en los que participan amplios grupos demográficos (es decir, la población a la que se le planea usar la vacuna) y se genera información crítica sobre la eficacia y datos importantes adicionales sobre su seguridad. Esta fase proporciona información adicional sobre la respuesta inmunológica en las personas que reciben la vacuna en comparación con las que reciben un control, como un placebo.

Desde el punto de vista de la seguridad, la FDA espera que en la fase 3 incluyan una mediana de seguimiento de al menos 2 meses (lo que significa que al menos la mitad de los que reciben la vacuna en la fase 3 de los estudios clínicos tengan al menos 2 meses de seguimiento) después de la finalización del régimen completo de vacunación.

Este tipo de uso en situaciones de emergencia de intervenciones que no han sido probadas podría estar justificado éticamente en el contexto de la COVID-19. La OMS ha especificado las condiciones en las que es ético este "uso monitoreado en situaciones de emergencia de intervenciones experimentales y no registradas" (MEURI, por su sigla en inglés): 1. No existe un tratamiento efectivo probado. 2. No es posible iniciar estudios clínicos inmediatamente. 3. Los datos preliminares sobre la eficacia y seguridad justifican la intervención, y el uso de la intervención fuera del contexto de un ensayo clínico ha sido sugerido por un comité científico. 4. El uso de conformidad con MEURI está aprobado por las ARN, otras autoridades pertinentes y un CEI. 5. Se dispone de recursos para minimizar los riesgos. 6. Se ha obtenido el consentimiento informado de los pacientes. 7. El uso de emergencia de la intervención es monitoreado y los resultados se documentan y comparten de manera oportuna. El uso de emergencia en estas condiciones de intervenciones que no han sido probadas puede contribuir a la generación de evidencia débil, al tiempo que asegura una supervisión adecuada y hace posible el acceso a intervenciones que pueden ser beneficiosas

Lectura Recomendada

• Bazerque Pablo M y Tessler José. Métodos y técnicas de la investigación clínica. 1º edición. Editorial Toray. 1982 Argentina
• Bakke Olav M., Carné Cladellas, Xavier y García Alonso, Fernando. Ensayos clínicos con medicamentos. Fundamentos básicos, metodológicos y práctica. Editorial Doyma 1994 Barcelona. España
• El futuro de los ensayos clínicos con medicamentos El sentido y las razones del cambio César Hernández García, Mariantonia Serrano Castro y Luis Arturo Pérez Bravo https://www.fundaciogrifols.org/documents/4662337/4688901/cap17.pdf/db47f0c2-dbcb-419e-8fbb-51d8b4788dca
• Ministerio de Salud de la República Argentina. Recomendaciones sobre el consentimiento informado en ensayos clínicos COVID 19
• https://www.sadi.org.ar/documentos/guias-recomendaciones-y-consensos/item/1292-recomendaciones-ci-ensayos-clinicos-covid-19
• Explicación de la Autorización de Uso de Emergencia para las Vacunas https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/vaccines/explicacion-de-la-autorizacion-de-uso-de-emergencia-para-las-vacunas
• Consideraciones para la supervisión regulatoria de los ensayos clínicos en la pandemia de COVID-19 https://iris.paho.org/bitstream/handle/10665.2/52303/OPSIMSHSSMTCOVID-19200022_spa.pdf?sequence=1&isAllowed=y 

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