Impacto de los Agroquímicos sobre las Variables Seminales en Varones Infértiles

Autores:
Cecilia V. Paparella¹, Ivanna M. Garnero², Patricia R. Perfumo³

Condensación

Los agroquímicos se consideran disruptores endocrinos que afectan la homeostasis del sistema endocrino del individuo mediante un desequilibrio hormonal alterando el desarrollo de la espermatogénesis. La exposición ocupacional a agroquímicos deteriora parámetros del espermograma y altera el estado de condensación de la cromatina nuclear y la integridad de la membrana del espermatozoide humano.

Resumen

El objetivo del trabajo fue comparar variables del análisis seminal y pruebas funcionales espermáticas de varones con y sin exposición ocupacional a agroquímicos en una población seleccionada de hombres que consultaron por trastornos de fertilidad en la Unidad de Reproducción Humana Médicamente Asistida del Hospital Provincial del Centenario, Rosario. Estudio transversal de 84 varones donde se formaron 2 grupos: G_E (n=36) trabajadores expuestos a agroquímicos; G_NE (n=48) varones sin exposición a agroquímicos. La movilidad espermática se evaluó con sistema computarizado ISAS-LAB. La concentración de espermatozoides se determinó en Cámara de Makler y se utilizó tinción Hematoxilina para analizar la morfología espermática. Se evaluaron la integridad de la membrana espermática con solución hipoosmótica y el estado de condensación de la cromatina nuclear con azul de anilina. Los varones expuestos presentaron disminución en los parámetros del espermograma y alteraciones en los estudios funcionales analizados. La exposición ocupacional a agroquímicos altera variables seminales relacionadas con la capacidad fecundante del espermatozoide humano.

Palabras Claves

agroquímicos - disruptores endocrinos - parámetros seminales – espermatozoide -

infertilidad masculina

Abstract

The objective of the work was to compare variables of the seminal analysis and sperm functional tests of male with and without occupational exposure to agrochemicals in a selected population of men who consulted for fertility disorders in the Medically Assisted Human Reproduction Unit of the Centenario Provincial Hospital of Rosario. Transversal study of 84 mens where two groups were formed: GE (n = 36) workers exposed to agrochemicals; GNE (n = 48) mens without exposure to agrochemicals. Sperm motility was evaluated with the ISAS-LAB computerized system. Sperm concentration was determined in the Makler chamber and Hematoxylin staining was used to analyze sperm morphology. The integrity of the sperm membrane with hypoosmotic solution and the condensation state of nuclear chromatin with aniline blue were evaluated. The exposed men presented a decrease in the sperm parameters and alterations in the functional studies analyzed. The occupational exposure to agrochemicals alters seminal variables related to the fertilizing capacity of human spermatozoa.

Key Words

agrochemicals – endocrine disruptors - seminal parameters - spermatozoa - male infertility

Introducción

La función reproductiva masculina se ha deteriorado significativamente en las últimas décadas ocasionando como resultado un descenso de la calidad seminal y consecuentemente una disminución en la capacidad fecundante del espermatozoide humano (1, 2). La exposición laboral o ambiental a sustancias tóxicas como diferentes clases de agroquímicos es uno de los factores implicados en los problemas de fertilidad masculina (3, 4, 5, 6). Muchas de estas sustancias agroquímicas afectan el eje hipotálamo-hipófisis-gonadal o directamente el desarrollo de la espermatogénesis alterando la homeostasis del sistema endocrino del individuo y provocando un desequilibrio en el balance de estrógenos, andrógenos y hormonas tiroideas (7, 8). Estos compuestos químicos y sus metabolitos persistentes en las cadenas tróficas y bioacumulables se conocen como alteradores o disruptores endocrinos (DE) (9, 10, 11). Los DE son biológicamente activos en concentraciones muy bajas capaces de unirse a receptores de estrógenos y andrógenos funcionando como agonistas o antagonistas de estas hormonas y además están involucrados en procesos de carcinogénesis (11, 12). La Organización Mundial de la Salud define a los DE como sustancias exógenas que alteran la función del sistema endocrino y consecuentemente causan efectos adversos sobre la salud de un organismo intacto, de su progenie o de sus poblaciones (13, 14). El proceso de formación de las gametas masculinas se desarrolla en los túbulos seminíferos constituidos por un epitelio especializado donde coexisten dos poblaciones celulares estructural y funcionalmente distintas: las células somáticas de Sertoli (CS) y las células germinales o espermatogénicas (CG). Las CS se extienden a lo largo de todo el epitelio seminífero acompañando y guiando el desarrollo de las CG inmaduras (15). Estas células somáticas intervienen en la regulación armónica de la espermatogénesis enviando señales a las CG adyacentes que poseen receptores para las hormonas folículo estimulante (FSH) y testosterona (To) (16). El epitelio seminífero es un medio rico en andrógenos indispensables para la proliferación, diferenciación y maduración espermática. Las gónadas son estructuras vulnerables a los efectos de los agentes físicos y químicos; toda alteración endocrina o exocrina del testículo interfiere en su funcionamiento alterando la producción y maduración de los espermatozoides (17, 18, 19). En el proceso de espermiogénesis las histonas son reemplazadas por proteínas de transición y luego por proteínas básicas ricas en residuos de arginina y cisteína denominadas protaminas. Durante la maduración epididimaria de la gameta masculina, las protaminas participan en la formación de puentes disulfuro intramoleculares y extramoleculares proporcionando mayor condensación y estabilidad en la cromatina nuclear espermática para proteger la integridad del genoma paterno durante el tránsito del espermatozoide hasta alcanzar el sitio de fecundación (17, 20, 21, 22). Mediante la aplicación estricta de criterios de morfología espermática se han establecido relaciones entre el porcentaje de formas normales de los espermatozoides y las tasas de embarazo in vivo o in vitro que pueden ser útiles para el pronóstico de la fertilidad (23, 24, 25, 26). Sin embargo un espermatozoide con movilidad y morfología dentro del rango de referencia según normas OMS 2010, puede presentar alteraciones funcionales y anormalidades fisiológicas que no son detectadas mediante el espermograma convencional pero que afectan la capacidad fecundante de la gameta masculina (27, 28, 29, 30). El objetivo de investigación del trabajo fue comparar variables del espermograma y estudios funcionales espermáticos de varones con y sin exposición ocupacional a agroquímicos en una población seleccionada de hombres que consultaron por trastornos de la fertilidad en la Unidad de Reproducción Humana Médicamente Asistida (URHMA) perteneciente al Hospital Provincial del Centenario de Rosario, Argentina.

Materiales y Métodos

Se realizó un estudio transversal de 84 varones con edades entre 24 y 48 años que asistieron con su pareja a la URHMA entre los meses de marzo 2016 y octubre 2019. En la selección se excluyeron pacientes hipertensos, con enfermedades metabólicas y/o antecedentes de patologías uro-andrológicas, consumidores de alcohol, tabaco, drogas, esteroides y hormonas. Según las actividades laborales se formaron 2 grupos: G_E (n=36) hombres que realizaban trabajos con exposición constante a diferentes agroquímicos (plaguicidas, fungicidas, herbicidas, insecticidas) desde un período mayor o igual a 5 años y G_NE (n=48) varones con tareas sin exposición a sustancias agroquímicas (administrativos, comerciantes, empleados de seguridad, albañiles, enfermeros, docentes, estudiantes). Las muestras de semen se obtuvieron por masturbación luego de 3 a 5 días de abstinencia sexual. Luego de la total licuefacción de las muestras, se realizó el espermograma y estudios funcionales espermáticos según normas OMS 2010 (20, 31). La evaluación objetiva de la movilidad espermática se efectuó con el sistema computarizado ISAS-LAB (Proiser, Valencia, España) en platina termostatizada a 37°C y microscopía de contraste de fases. Estos sistemas combinan la videomicrografía con el análisis digital de la imagen permitiendo evaluar los parámetros cinéticos de los espermatozoides ya que pueden detectar células móviles (32, 33). Se determinaron los porcentajes de espermatozoides móviles progresivos (MP), móviles no progresivos (MNP) e inmóviles (I). La concentración espermática (C) en el eyaculado (espermatozoides / mL de semen) relacionada con la fertilización y tasas de embarazos, se determinó subjetivamente por duplicado en cámara de Makler (34, 35, 36). Para el análisis de la morfología de los espermatozoides (M) se realizaron extendidos por duplicado de cada muestra de semen, se fijaron con etanol-metanol durante 30 minutos y se efectuó la tinción Hematoxilina. En cada extendido coloreado se evaluaron como mínimo 200 espermatozoides en microscopio óptico con objetivo de inmersión, clasificándolos según sus características morfológicas y criterios estrictos. Los resultados se informaron como porcentaje de formas normales (20, 37, 38, 39, 40). El estudio de la integridad anatómica y funcional de la membrana espermática se realizó mediante el Test Hipoosmótico (TH) aplicando microscopía con contraste de fases. Este ensayo evalúa la capacidad del espermatozoide con membrana plasmática intacta de incorporar agua extracelular cuando se incuba a 37°C en una solución hipoosmótica de 150 mOsm /L durante 20 minutos, especialmente se evidencia a nivel del flagelo hinchado (20, 30, 41, 42). El estado de condensación de la cromatina nuclear espermática, es decir la madurez del núcleo, se evaluó con el Test Azul de Anilina (AA); el colorante ácido AA tiñe selectivamente proteínas ricas en lisina (las histonas). La presencia de espermatozoides con núcleos total o parcialmente teñidos con AA sugiere alteración en la condensación de la cromatina por un intercambio incorrecto de las histonas por las protaminas durante la espermatogénesis implicando inmadurez nuclear (43, 44, 45). El análisis estadístico de los resultados se realizó mediante el programa Excel de Microsolf office. Para las distintas variables se calculó el promedio y las desviaciones estándar. Se aplicó la prueba t-Student para comparar los promedios de las variables analizadas entre ambos grupos considerando diferencia estadísticamente significativa un valor de p menor o igual a 0.05.

Resultados

En el grupo de hombres laboralmente expuestos se obtuvieron diferencias estadísticamente significativas respecto a los varones no expuestos en los promedios de las variables analizadas del espermograma (MP, C y M). Se encontraron también alteraciones en el estado de condensación de la cromatina nuclear (AA) e integridad de la membrana (TH) espermáticas en los individuos expuestos a diferentes clases de agroquímicos (Tabla 1).

Tabla 1 Comparación de los promedios de las variables seminales analizadas entre ambos grupos

VARIABLES	PROMEDIO G_E	PROMEDIO G_NE	VALOR p
MP (% espermatozoides móviles progresivos)	38.76 ± 16.5	60.6 ± 14.4	0.0001
C (millones espermatozoides/ml de semen)	25.80 ± 14.0	55.4 ± 23.7	0.0018
M (% espermatozoides con morfología normal)	3.2 ± 1.0	8.2 ± 3.6	0.0009
TH (% espermatozoides con membrana funcional intacta)	41.1 ± 14.0	73.07 ± 7.1	0.0001
AA (% espermatozoides con cromatina condensada)	51.1 ± 24.0	84.4 ± 6.9	0.0013

G_E (n=36) hombres expuestos a agroquímicos; G_NE (n=48) varones sin exposición

Discusión

Estudios epidemiológicos reportan que algunas ocupaciones del varón que involucran la exposición a compuestos químicos como los plaguicidas, están asociadas con calidad espermática alterada, tiempo de concepción aumentado, mayor frecuencia de abortos espontáneos, defectos congénitos o desarrollo de cáncer en la infancia (46). La exposición a múltiples sustancias químicas, incluyendo metales pesados y plaguicidas se han asociado con efectos adversos sobre los principales parámetros seminales (concentración, morfología, movilidad y volumen espermático), daños estructurales al ADN y alteraciones en los niveles de hormonas reproductivas. Actualmente el uso de algunas de estas sustancias está prohibido en muchos países sin embargo es necesario implementar una política de salud más estricta que actúe directamente sobre las exposiciones para intentar reducirlas al máximo y minimizar el efecto perjudicial sobre la salud reproductiva (47) Según la Environmental Protection Agency (EPA), los DE son agentes exógenos naturales o sintéticos que interfieren en la secreción, transporte, metabolismo, unión o eliminación de hormonas naturales circulantes presentes en el organismo y responsables de los procesos de homeostasis, reproducción y crecimiento (48). En la vida intrauterina, neonatal temprana y en la pubertad donde los mecanismos neuroendocrinos son muy sensibles a cambios estrogénicos y androgénicos, la exposición a DE produce un impacto mayor afectando a la descendencia. El mecanismo de transmisión transgeneracional involucra modificaciones no genómicas de las células germinales como cambios en la metilación del ADN o en la acetilación de las histonas (49). Los resultados del análisis de nuestro trabajo coinciden con lo publicado por Miranda-Contreras y col. quienes han demostrado alteraciones significativas de algunos parámetros seminales en trabajadores expuestos a los efectos tóxicos de agroquímicos: disminuciones en la concentración, movilidad progresiva y porcentaje de espermatozoides vivos; además de alteraciones en la integridad de la membrana espermática e incrementos en el índice de fragmentación del ADN espermático (50). La integridad de la cromatina nuclear espermática es esencial para transmitir la información genética durante la fecundación; la acumulación de sustancias xenobióticas tóxicas como los plaguicidas pueden causar problemas asociados con infertilidad masculina, baja tasa de embarazos y mayor frecuencia de abortos recurrentes en las parejas (51). La disminución en la concentración espermática fue el hallazgo más mencionado relacionado con la exposición a distintos grupos de agroquímicos; se ha observado también una reducción en la cantidad total de espermatozoides como así también en la movilidad y en el porcentaje de células con morfología normal. Se ha reportado un aumento en la incidencia de anormalidades en los espermatozoides, malformaciones urogenitales, cáncer de próstata y testículo (52, 53).

Conclusiones

Las evidencias científicas demuestran el impacto negativo de la contaminación ambiental y ocupacional con agroquímicos. Estos compuestos naturales o sintéticos afectan de manera aguda y crónica distintos órganos que inciden en los trastornos de la fertilidad tanto masculina como femenina. La exposición laboral a estas sustancias químicas altera el desarrollo armónico de la espermatogénesis manifestándose en el eyaculado con disminuciones en los parámetros de concentración, movilidad progresiva y porcentaje de espermatozoides morfológicamente normales, además de alteraciones en el estado de condensación de la cromatina nuclear e integridad de la membrana espermática. El impacto de los agroquímicos en la salud reproductiva debe ser evaluado dentro del estudio integral del factor masculino ya que altera variables seminales esenciales relacionadas con la capacidad fecundante del espermatozoide humano.

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Docente de la Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas de la Universidad Nacional de Rosario, Argentina
Profesora Superior en Bioquímica - Universidad Católica Argentina, Santa María de los Buenos Aires
Especialista en Andrología - Sociedad Argentina de Andrología
Staff de la URHMA (Unidad de Reproducción Humana Médicamente Asistida), Hospital Provincial del Centenario de Rosario, Provincia de Santa Fe
Toco Ginecóloga y Ecografista
Docente de la Cátedra de Ginecología de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Nacional de Rosario
Staff de la URHMA (Unidad de Reproducción Humana Médicamente Asistida), Hospital Provincial del Centenario de Rosario, Provincia de Santa Fe
Especialista en ginecología y obstetricia -Universidad Nacional de Rosario
Especialista en endocrinología ginecológica y reproductiva- Universidad Favaloro
Especialista en Medicina Reproductiva-SAMER
Especialista en docencia universitaria - Universidad Tecnológica Nacional de Rosario
Profesora Adjunta de la Catedra de Ginecología de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Nacional de Rosario
Profesora titular de la Materia Ginecología y Esterilidad de UAI
Directora de la URHMA (Unidad de Reproducción Humana Médicamente Asistida), Hospital Provincial del Centenario de Rosario, Provincia de Santa Fe
Staff de Servicio de Medicina Reproductiva de Grupo Gamma. Rosario, Santa Fe