Nueva alternativa para los síntomas vasomotores. Paroxetina Mesilato 7,5 mg.
Autores:
Ñañez Mónica; Nigro Alejandra; Quaranta Evangelina; Valfré Roberto; Rosato Otilio.1
Resumen
Objetivos
Determinar la eficacia y la seguridad del tratamiento de los SVM con Paroxetina mesilato 7,5 mg en pacientes climatéricas con SVM moderados a severos a 12 semanas de tratamiento.
Material y Métodos
Estudio estadístico prospectivo descriptivo. Se incluyeron 98 pacientes con SVM moderados a severos desde junio del 2018 a junio del 2019. Se evaluaron la frecuencia diaria de los SVM y de los despertares nocturnos a las 12 semanas de tratamiento con Paroxetina mesilato 7,5 mg, una vez al día a la hora de acostarse. Los datos utilizados fueron obtenidos de los diarios realizados por las pacientes. Los resultados fueron evaluados mediante T-Test de Muestras Apareadas o T-Student.
Resultados
El promedio semanal de sofocos en la semana 12 de tratamiento con Paroxetina mesilato 7,5 mg es significativamente menor a lo registrado en las pacientes antes del tratamiento. Se registra un 94% menos ocurrencia de sofocos en presencia de tratamiento. La edad media de las pacientes fue de 50.6 años. De las 98 pacientes, 3 (3.06%) interrumpieron el tratamiento. Los datos fueron analizados con T-Test de Muestras Apareadas o T-Student indicando con un 95% de confianza que las medias de las muestras son significativamente diferentes, ya que el Valor P obtenido es menor a 0,05.
Conclusiones
El tratamiento con Paroxetina mesilato 7,5 mg es eficaz, seguro y bien tolerado para tratar los SVM del climaterio, como alternativa en aquellas pacientes que no pueden o no desean recibir Terapia Hormonal.
Introducción
El climaterio en la mujer se inicia a los 35 años, momento en el que comienza la declinación gradual y progresiva de la función ovárica. Es un proceso natural donde aumenta la incidencia y prevalencia de patologías metabólicas, oncológicas y endocrinológicas.
Las pacientes en esta época de la vida presentan distintos tipos de síntomas: sofocos, angustia, depresión, irritabilidad, insomnio, labilidad emocional, disminución del poder de concentración, llanto fácil, disminución de la líbido. Pero, sin duda, son los síntomas vasomotores (SVM), los más característicos de esta etapa. Estos síntomas además se acompañan de sudoración diurna y/o nocturna e insomnio que traen aparejados numerosos cambios metabólicos que se vinculan con infarto, ACV y resistencia a la insulina.
Los SVM son la principal indicación de la Terapia Hormonal de la Menopausia (THM) y sus beneficios superan ampliamente los riesgos en mujeres sanas y dentro de la ventana de oportunidad, es decir dentro de los 10 años de la última menstruación. Si bien la THM sigue siendo el tratamiento de referencia porque es efectiva, hay un grupo de mujeres que tienen contraindicaciones, otras que la rechazan y otro grupo que ya pasó la ventana de oportunidad y presentan síntomas (ya que en ciertas mujeres pueden perdurar hasta 15 años).
Una serie de estudios (1)(2) demostraron que los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (paroxetina mesilato, fluoxetina y sertralina), son realmente eficaces para la disminución de los SVM y representan una opción no hormonal para el tratamiento de estos síntomas.
El tratamiento con Paroxetina mesilato 7,5 mg es la primera terapia no hormonal aprobada por la ADMINISTRACIÓN DE ALIMENTOS Y MEDICAMENTOS (FDA) para el tratamiento de los SVM moderados a graves del climaterio.
La presentación de Paroxetina mesilato, en la dosis más pequeña, en cápsulas de 7.5 mg, está recomendada por la Sociedad Norteamericana de Menopausia (NAMS) como la terapia no hormonal con nivel 1 de evidencia científica.
En la causa de los SVM participan una serie de neurotransmisores: la serotonina y la noradrenalina, que regulan la homeostasis térmica del hipotálamo.
En el climaterio, al disminuir los estrógenos, hay una inestabilidad de la concentración de estos neurotransmisores y se altera la termorregulación, que se convertiría en la responsable de los sofocos.
Cuando disminuyen los estrógenos, también se reducen los niveles circulantes de serotonina (hay una sobreexpresión de los receptores hipotalámicos de serotonina). Esto contribuye al estrechamiento de la zona termoneutral en el hipotálamo, lo que conlleva a una reacción autonómica que enfría el cuerpo por sudoración y vasodilatación periférica.
Objetivos
Objetivo General
Determinar la eficacia y seguridad del tratamiento a 12 semanas de los SVM con Paroxetina mesilato 7,5 mg en pacientes climatéricas que consultaron al Departamento de Climaterio del Servicio de Ginecología del HUMN de la Universidad Nacional de Córdoba (UNC)
Objetivos Específicos
Determinar la evolución de la frecuencia de los sofocos diurnos y/o nocturnos a 12 semanas.
Constatar la presencia de eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE)
Material y Métodos
Estudio estadístico, descriptivo y prospectivo.
Se incluyeron 98 pacientes con SVM moderados a severos desde junio del 2018 a junio del 2019. Se evaluaron la frecuencia diaria de los SVM y de los despertares nocturnos a las 12 semanas de tratamiento conParoxetina mesilato 7,5 mg, una vez al día a la hora de acostarse. Los datos utilizados fueron obtenidos de los diarios realizados por las pacientes.
Los resultados fueron evaluados mediante T-Test de Muestras Apareadas o T-Student.
Se obtuvo la aprobación del Comité de Capacitación y Docencia y del Comité de Ética del Hospital Universitario de Maternidad y Neonatología de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Nacional de Córdoba, Argentina.
Criterios de Inclusión:
Pacientes climatéricas mayores de 35 años con SVM moderados a severos (más de 5 sofocos/día) durante junio de 2018 a junio de 2019.
Criterios de Exclusión:
Pacientes medicadas con fármacos psicotrópicos, incluidos todos los sedantes e hipnóticos. Pacientes en tratamiento con Terapia Hormonal de la Menopausia. Pacientes con hipertensión no tratada. Pacientes con deterioro de la función hepática o renal. Pacientes con enfermedad cardíaca inestable. Embarazo. Pacientes con historial de conductas autodestructivas. Pacientes con antecedentes de diagnóstico clínico o tratamiento de depresión o cualquier otro trastorno psiquiátrico (incluidos el abuso de sustancias o trastornos del alcohol) y cualquier otra afección médica en curso. Pacientes en tratamiento con Tamoxifeno.
Los datos utilizados se obtuvieron de las planillas/diarios que completaron las pacientes.
Se evaluó la frecuencia diaria de los sofocos y de los despertares nocturnos a las 0 y 12 semanas de tratamiento. Las pacientes participantes del estudio, firmaron un formulario de consentimiento informado por escrito en formato papel .
Después del período de selección inicial, las participantes que cumplieron con los criterios de elegibilidad para SVM moderados o severos, entraron en un período de seguimiento de 7 días, durante el cual se registró el número de los sofocos en los diarios. El día 8, comenzó el tratamiento con Paroxetina 7,5 mg, una vez al día, 1 hora antes de acostarse, que continuó por 12 semanas o hasta la interrupción temprana.
Durante el período de tratamiento, las participantes debieron regresar a control para la evaluación los días 14 y 28. También debieron acudir el día 85 (12 semanas).
El total de sofocos moderados a severos diarios al inicio del estudio para cada participante se calculó mediante un método estándar de la siguiente manera: (x en el día 1 + x en el día 2 + ... + x en el día 7) / 7, donde x es el número de sofocos moderados y graves, y n es el número de días en el período inicial. Este número se utilizó para todos los análisis que requirieron un recuento de sofocos de referencia.
Las evaluaciones de seguridad incluyeron los eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) Los TEAE son eventos indeseables que no se presentan antes del tratamiento médico, o un evento ya presente que empeora en intensidad o frecuencia después del tratamiento. Un evento adverso puede o no estar asociado con el medicamento bajo investigación, pero debe documentarse porque ocurrió durante el período de prueba.
Resultados
El promedio semanal de sofocos en la semana 12 de tratamiento con Paroxetina 7,5 mg es significativamente menor a lo registrado en las pacientes antes del tratamiento. Se registra un 94% menos ocurrencia de sofocos en presencia de tratamiento.
Se relevaron datos del efecto de la paroxetina sobre la ocurrencia del promedio semanal de sofocos de 98 mujeres con un promedio de edad de 50,61 años. En tres casos (3.06%) se registraron efectos adversos como gastritis (un caso) y efecto rebote (dos casos), por lo cual se suspendió el tratamiento a esas pacientes.
El análisis estadístico se realizó sobre el conjunto de los 95 datos restantes, los cuales corresponden a mujeres que realizaron el tratamiento completo. Dado que el conjunto de mujeres es el mismo antes y después del tratamiento, se llevó a cabo la prueba de diferencia de medias para muestras apareadas T-Student. La hipótesis nula de esta prueba establece que las medias de ambas distribuciones son iguales, mientras que la hipótesis alternativa establece que las medias son significativamente diferentes. Se obtuvo un valor de significancia p <0.001. El resultado indica que se puede rechazar la hipótesis nula con el 99 % de confianza, es decir que la media de ocurrencia promedio de sofocos semanal después del tratamiento de paroxetina es significativamente menor a la registrada en las pacientes antes de iniciado el tratamiento.
Como se observa en la Tabla 1, la media antes y después del tratamiento con Paroxetina es 6.1 y 0.4 respectivamente, es decir que se registra en promedio un 94 % menos ocurrencia de sofocos en presencia del tratamiento.
En la Tabla 1: datos estadísticos descriptivos para el promedio semanal de sofocos diarios informados por 95 pacientes antes y después del tratamiento con Paroxetina 7,5 mg.
Gráfico 1 Promedio semanal de sofocos antes del tratamiento.
Gráfico 2 Promedio semanal de sofocos a las 12 semanas de tratamiento.
Diagrama de Cajas o Box Plot
Discusión
Se ha demostrado en dos estudios pivotales (1), que el tratamiento con Paroxetina 7,5 mg, un agente no hormonal, un inhibidor selectivo de la recaptación de la serotonina (IRSS) desarrollado específicamente para el tratamiento del SVM de moderado a grave, es eficaz para reducir los síntomas. En ambos estudios, la administración de Paroxetina de 7,5 mg redujo la frecuencia y la gravedad del SVM moderado a grave en comparación con el placebo. La reducción observada en la frecuencia de SVM moderado a grave entre las participantes tratadas con Paroxetina 7,5 mg siguió siendo estadísticamente significativa en comparación con el placebo en todos los estudios; en el estudio de 24 semanas, la proporción de pacientes que respondieron (definida como una reducción de ≥50% con respecto al valor inicial) fue significativamente mayor en el grupo de Paroxetina de 7,5 mg que en el brazo de placebo, lo que demuestra la persistencia del beneficio del tratamiento con Paroxetina de 7,5 mg hasta 24 semanas.
Después de la publicación de la Iniciativa de Salud de la Mujer (WHI) en 2002, los médicos se mostraron reacios a prescribir THM para pacientes sintomáticas, y muchas mujeres suspendieron u optaron por no iniciar la THM debido a preocupaciones de riesgo (1). Las prescripciones de TH (Terapia Hormonal) disminuyeron rápidamente en un 44% entre 2001 y 2003. La Encuesta Nacional de examen de salud y nutrición (1999-2010) informó una disminución continua en el uso de TH al nivel actual del 4.7% en una amplia gama de subgrupos participantes. Está claro que muchas mujeres con síntomas no consultan, y otras que desean tratamiento, prefieren no realizar el tratamiento con TH.
Las terapias complementarias y alternativas a menudo se usan para autocontrolar los síntomas, pero ninguna ha mostrado un beneficio. Anteriormente, no se aprobaron tratamientos no hormonales para el tratamiento de SVM de la menopausia y, por lo tanto, los médicos pueden haber prescrito medicamentos antidepresivos fuera de una indicación formal. Sin embargo, la tolerancia puede ser un problema si las dosis comúnmente utilizadas son para trastornos psiquiátricos(1).
El mecanismo de acción para la mejoría de los SVM con los IRSS es complejo y probablemente difiere de los mecanismos involucrados en el tratamiento de trastornos psiquiátricos. Dos subtipos de receptores 5-HT, 5-HT1a y 5-HT2a, se han asociado con la termorregulación en mamíferos y parecen tener efectos reguladores opuestos; un equilibrio entre los dos probablemente mantiene la temperatura de la homeostasis. Las dosis más altas de IRSS utilizadas para tratar la depresión mayor, la ansiedad y otras indicaciones pueden ser innecesarias para tratar el SVM de la menopausia. (1)
El uso actual no indicado en la etiqueta de estos medicamentos para el SVM no está respaldado por datos de seguridad y eficacia de ensayos adecuados y bien controlados. Hasta que haya más datos disponibles, sólo los agentes probados específicamente en estudios controlados aleatorios en dosis y formulaciones para mujeres con SVM debido a la menopausia deben considerarse tratamientos seguros y efectivos para la mejoría de los síntomas.
En nuestro análisis a 12 semanas de evolución de síntomas, de eficacia y seguridad con dosis de 7,5 mg de Paroxetina mesilato, reafirmamos los conceptos vertidos por los 2 estudios pivotales referenciados por Simon y colaboradores.
Conclusión
El tratamiento con Paroxetina mesilato 7,5 mg es eficaz, seguro y bien tolerado para tratar los SVM del climaterio, como alternativa en aquellas pacientes que no pueden o no desean recibir Terapia Hormonal.
Bibliografía
1.Simon JA, Portman DJ, Kaunitz AM, Mekonnen H, Kazempour K, Bhaskar S, Lippman J. Low-dose paroxetine 7.5 mg for menopausal vasomotor symptoms: two randomized controlled trials. Menopause. 2013 Oct;20(10):1027-35. doi: 10.1097/GME.0b013e3182a66aa7.
2.Wei D, Chen Y, Wu , Wu Q, Yao L, Wang Q, Wang XQ, Yang KH. Effect and safety of paroxetine for vasomotor symptoms: systematic review and meta-analysis.BJOG. 2016 Oct;123(11):1735-43. doi: 10.1111/1471-0528.13951. Epub 2016 Apr 7.
3.Pinkerton JV1, Joffe H, Kazempour K, Mekonnen H, Bhaskar S, Lippman J. Low-dose paroxetine (7.5 mg) improves sleep in women with vasomotor symptoms associated with menopause.Menopause. 2015 Jan;22(1):50-8. doi: 10.1097/GME.0000000000000311.
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7.Szeliga A., Czyzyk A., Podfigurna A., Genazzani A.R, Genazzani A.D, Meczekalski B. The role of Kisspeptin/neurokinin B/dynorphin neurons in pathomechanism of vasomotor symtoms in postmenopausal women: from physiology to potencial therapeutic applications. Gynecological Endocrinology 2018; published online 13 june 2018.
1. Departamento de Climaterio. Servicio y II Cátedra de Ginecología. Hospital Universitario de Maternidad y Neonatología (HUMN) Universidad Nacional de Córdoba. Córdoba. Argentina.
